血清游离轻链（FLC）检测是浆细胞疾病（如多发性骨髓瘤）临床评估的关键指标，但标准参考区间存在显著局限性：现有参考区间源于小样本献血者队列（n=282），且未充分考虑年龄和肾功能对FLC水平的影响。近期研究表明，即使在肾功能正常个体中，标准区间仍导致大量假阳性结果，尤其影响轻链意义未明单克隆丙种球蛋白病（LC-MGUS）的诊断准确性。
来自瑞典的研究者发起多中心研究旨在重新评估肾功能正常人群的血清FLC及FLC比值分布，提出年龄分层的修订参考区间及LC-MGUS新定义，以减少过度诊断，结果近日发表于JAMA Oncology杂志。
研究设计与方法
研究设计
队列：冰岛全国性前瞻性iStopMM研究，覆盖75,422名40岁及以上居民（超50%冰岛人口）。
时间：数据收集2016.9-2023.5，分析2023.6-2024.5。
检测与分析方法
检测：血清蛋白电泳（SPEP）、免疫固定电泳（IFE）、FLC检测；
肾功能评估：eGFR采用CKD-EPI方程计算，肾功能正常定义为eGFR≥60 mL/min/1.73m²；
统计方法：非参数回归计算年龄分层的99%参考区间，比较标准与修订区间下LC-MGUS患病率。
结果
研究队列特征
纳入分析：41,882人，女性占56.8%，中位年龄60岁（IQR:52-68）；
FLC水平：中位κ FLC 14.3 mg/L，λ FLC 14.2 mg/L，FLC比值1.02；
关键发现：FLC水平与年龄呈正相关（κ FLC: ρ=0.27, P<0.001），与eGFR呈负相关（κ FLC: ρ=-0.24, P<0.001），表1。
表1.根据性别和估算的肾小球滤过率（eGFR）水平分类的研究队列特征以及血清κ和λ游离轻链（FLC）和FLC比值的中位数水平
标准参考区间的局限性
异常结果率：17.5%的κ FLC、4.0%的λ FLC、3.7%的FLC比值超出标准区间（图1）；
图1.标准参考区间下FLC分布与年龄的关系
LC-MGUS患病率：标准区间下为1.54%（95%CI:1.46-1.63），其中κ型占1.47%，λ型仅0.07%。
修订的年龄分层参考区间：
表2.修订的年龄分层参考区间
LC-MGUS新定义与患病率
诊断标准：结合年龄、eGFR及FLC水平；
图2.LC-MGUS新定义流程图
图3.新定义下LC-MGUS患病率与年龄、性别的关系
患病率：新定义下降至0.27%（95%CI:0.23-0.30），较标准区间降低82%；
随访结果：1006例标准区间误诊者随访4.6年，无一人进展为淋巴增殖性疾病。
结论
标准FLC参考区间导致κ型LC-MGUS过度诊断（假阳性率82%）和λ型漏诊，新定义通过年龄分层显著优化诊断准确性，且不增加疾病进展漏诊风险。
参考文献
Einarsson Long T, Rognvaldsson S, Thorsteinsdottir S, Sverrisdottir IS, Eythorsson E, Oskarsson JT, Indridason OS, Palsson R, Aspelund T, Vidarsson B, Onundarson PT, Agnarsson BA, Sigurdardottir M, Thorsteinsdottir I, Olafsson I, Thordardottir AR, Jonsson A, Gislason G, Olafsson A, Hultcrantz M, Durie BGM, Harding S, Love TJ, Landgren O, Kristinsson SY. New Definition of Light Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. JAMA Oncol. 2025 May 29:e251285. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.1285. Epub ahead of print. PMID: 40440024; PMCID: PMC12123532.
注：该研究基于全球最大MGUS筛查队列，证实标准FLC参考区间的局限性，提出的年龄分层新定义可显著降低LC-MGUS过度诊断，为临床指南更新提供关键证据。需要注意的是该研究基于冰岛人群遗传同质性可能影响普适性，但已在以色列、黎巴嫩等队列中验证；仅适用于Freelite检测，需注意不同检测方法的差异。