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ASCO 2025大会报道了CheckMate 816研究和CheckMate 77T研究的数据更新，这两个都是驱动基因阴性可手术非小细胞肺癌，围手术期免疫+化疗的研究。

两个研究的PD-1药物都是纳武利尤单抗（O药），其中CheckMate 816入组患者范围为IB（肿瘤≥4cm）~ⅢA期NSCLC患者，术前采用3周期免疫+化疗，术后选择性辅助放化疗（试验组约20%的患者接受了辅助治疗），而CheckMate 77T则是典型的“夹心饼”模式，入组患者范围为ⅡA（肿瘤＞4cm）~ⅢB（N2）期NSCLC患者。

术前采用4周期免疫+化疗，术后12个月O药辅助治疗，从更新的数据看，两个研究的病理完全缓解率（pCR）、无（复发/死亡）事件生存率（EFS）、以及总生存（OS）数据差异不大。

这就带来一系列问题：

新辅助免疫+化疗要几个周期？

新辅助免疫+化疗后是否所有的患者都需要术后的辅助治疗？

哪些患者需要术后辅助治疗？

CheckMate 816研究和CheckMate 77T研究主要疗效数据如下：

图一  CheckMate 816研究和CheckMate 77T研究主要数据

对于术前的新辅助治疗，pCR是最重要的短期疗效指标，pCR的患者通常复发风险较低。从上面的表格可以看到CheckMate 816 研究3周期新辅助O药+化疗的pCR和CheckMate 77T研究4周期新辅助O药+化疗没有明显差异。

在其他不同免疫药物的围手术期研究，如AEGEAN（新辅助4周期）、KEYNOTE-671（新辅助4周期） 和 Neotorch（新辅助3周期），新辅助免疫+化疗的pCR也就是17.2% 至 24.8%。

通过这些数据我们基本上可以认为一般情况下3周期新辅助免疫+化疗的pCR和4周期没有明显差别，那么毒性更小的3周期新辅助免疫+化疗显然是更好的选择。

首先要明确，即使是CheckMate 816 研究也有相当一部分患者在术后接受了辅助治疗，辅助治疗方案包括，单纯化疗、单纯放疗和放化疗，并没有辅助免疫治疗。不过CheckMate 816 研究并没有报告是哪些患者接受了辅助治疗。

CheckMate 816 研究的EFS和OS和CheckMate 77T研究不相上下，这已经提示新辅助免疫化疗后不是所有的患者都需要辅助治疗，关键是哪些患者不需要辅助治疗。

图二  CheckMate 816 研究新辅助治疗和辅助治疗情况

pCR代表原发病灶完全灭活，肿瘤细胞没有残余，而新辅助治疗后ctDNA清除则代表存在漏网之鱼的风险较低。值得注意的是新辅助治疗后ctDNA清除的患者pCR率较高，根据CheckMate 816 研究和CheckMate 77T研究的数据，新辅助免疫化疗后ctDNA清除的患者有50%左右达到pCR，而新辅助治疗后ctDNA未清除的患者则没有达到pCR。

CheckMate 816 研究数据显示新辅助免疫化疗后pCR的患者5年EFS率为87.6%，5年OS率95.3%，肺癌特异性生存率为100%，即pCR患者5年内没有死于肺癌的，即使有复发，后续治疗效果也很好。

对于那些新辅助免疫化疗后ctDNA清除但未达pCR的患者5年OS率为69.2%，而对于ctDAN未清除且未达pCR的患者5年OS率为52.6%。从这组数据可以看到，pCR最能预测患者的长期生存，即使ctDNA清除，如果未达pCR，5年生存率也比pCR患者明显降低。

CheckMate 77T研究也类似，ctDNA清除+pCR患者的复发率最低，而ctDNA+未达pCR的复发率远高于ctDNA清除+pCR的患者，仅低于ctDNA未清除+未达pCR患者。

图三CheckMate 816 研究新辅助治疗后ctDNA清除和pCR以及5年生存率的关系

图四 CheckMate 77T研究新辅助治疗后ctDNA清除和pCR的关系，以及相关的EFS曲线

从CheckMate 77T研究看，即使加上12个月辅助免疫治疗，ctDNA清除+PCR患者3年EFS也就80%左右，与CheckMate 816 研究的pCR患者的3年EFS率（90%）相比没有明显提高，而从常理推测CheckMate 816 研究的pCR患者应该没有接受过辅助治疗。

所以我们可以推论新辅助免疫化疗后pCR患者，手术后接受12个月辅助免疫治疗并不能增加获益。注意，即使是pCR患者也不是0复发的，只不过这些患者总体复发风险较低，辅助治疗不能确切地进一步降低这类患者总体的复发和死亡风险。从患者个体角度考虑，在手术后半年内进行ctDNA监测或许能预警早期复发，及时补上辅助治疗。

而未达到pCR患者显然是需要辅助治疗了，问题是他们需要什么样的辅助治疗。

新辅助免疫化疗后如果ctDNA清除，预示肿瘤细胞对治疗方案是敏感的，未达pCR可能是因为治疗时间不足，那么手术后继续辅助免疫治疗应该是有获益。不过这类患者即使接受了辅助免疫治疗，预后仍远不及pCR的患者，是否与ctDNA假阴性有关？针对这类患者更好的辅助治疗方案有待探索。

而新辅助免疫化疗后如果ctDNA没有清除，也没有达到pCR，那么说明患者肿瘤对原有治疗方案并不敏感，那么术后继续原有的免疫治疗药物辅助治疗可能获益不大。

比如，CheckMate 77T研究中ctDNA未清除+未达pCR患者30个月EFS率也就40%多不到50%，这跟CheckMate 816 研究中未达pCR患者（只有部分接受辅助治疗）的30个月EFS率差不多。对于这类患者，可能需要换药辅助治疗，至于换什么药，ctDNA以及术后对肿瘤样本的基因检测有可能提供指引。

图五 CheckMate 816 研究 依据pCR分层的EFS曲线，处于低位的是未达pCR患者，绿色为O药+化疗，灰色为化疗组

1.  对于可以手术的非小细胞肺癌，新辅助免疫化疗是标准治疗，3周期治疗适合多数患者，疗效不逊于4周期。

2. 新辅助免疫化疗后达到pCR的患者，虽然复发率不为0，但复发和死亡风险很低，绝大部分患者可以达到临床治愈状态（5年不复发），目前的辅助治疗方案无法再进一步改善这类患者的预后。当然在真实世界中，这类患者的辅助治疗的临床决策中病理科对pCR的诊断准确性是关键。从患者个体角度考虑，术后半年内进行ctDNA监测或能预警早期复发，及时补上辅助治疗。

3. 新辅助免疫化疗后ctDNA清除，但未达pCR的患者，沿用原来的免疫治疗药物进行12个月辅助治疗应有获益，但预后仍不及pCR患者。

4. 新辅助免疫化疗后ctDNA未清除，也未达pCR的患者，提示肿瘤对新辅助治疗方案不敏感，辅助治疗应考虑更换治疗方案。