芳香胺是天然产物和药物分子的核心结构，但因其C−N键惰性，难以直接功能化。常规方法如Sandmeyer反应（通过重氮中间体）存在安全性差、铜试剂计量使用和底物局限性等问题。近期进展（如Cornella组的SNAr策略和Levin组的自由基方法）仍受限于电子效应或原子经济性。【一张图汇总芳基重氮盐的19种反应！】。
国科大杭州高等研究院张夏衡团队和中国科学院上海有机化学研究所薛小松团队在《Nature》发表最新研究成果。文章报道了一种通过形成N-硝胺的直接脱氨策略，允许将惰性芳香C−N键直接转化为一系列其他官能团，包括C−X键（C−Br、C−Cl、C−I、C−F、C−N、C−S、C−Se、C−O）和C−C键。这种操作简单、通用的方法建立了一种一锅法脱氨交叉偶联的统一策略，通过将脱氨功能化与过渡金属催化的芳基化相结合，从而简化合成和后期功能化。该转化相对于其他脱氨功能化方法的关键优势在于其通用性，适用于几乎所有类别的药物相关杂环芳香胺，以及电子和结构多样的苯胺衍生物，无论氨基的位置如何。机理研究得到实验观察和理论分析的支持，表明N-硝胺的芳基阳离子等效反应性在这一脱氨过程中通常更受青睐。本研究突出了直接脱氨方法在合成化学中的巨大潜力，为传统爆炸性和危险的芳基重氮化学提供了更安全的替代方案。【Nature ,2025, https:///10.1038/s41586-025-09791-5】
研究团队在探索中意外发现N-吡啶硝胺（1）在氯化试剂（如MgCl₂/HNO₃）作用下可高效转化为脱氨氯化产物（2），并伴随N₂O挤出（通过GC-MS验证）。
优化后，开发了“一锅法”方法：芳香胺与硝酸（1.2当量）原位生成N-硝胺，再与氯化试剂（如SOCl₂）反应，DMAP作为关键添加剂（起碱和活化剂作用）。动力学研究表明，N-硝胺形成是决速步，其一旦生成便快速转化为产物（完全转化仅需1.5分钟）。
机理假设包括：胺硝化生成N-硝胺（1），互变异构为中间体（4），转化为不稳定中间体（5），随后N₂O挤出并被亲核试剂捕获。
杂环芳香胺：邻位和对位氨基吡啶（含三氟甲基、硝基、氰基、酯基、卤素等取代基）以中等至良好收率（55–96%）生成氯化产物（6–20），并兼容烯烃、炔烃和芳基硼酸酯等官能团。
间位氨基吡啶：传统方法反应性差，但本策略实现了46–64%的收率（24–27）。
五元杂环：如噻唑、异噻唑和1,3,4-噻二唑，收率36–87%（21–23, 28）。
多氮杂环：吡唑、咪唑、嘧啶、吡嗪和哒嗪均适用，收率50–83%（29–33）。
苯胺衍生物：电子多样（给电子、中性、吸电子基团）和位置多样的底物均以40–77%收率反应（35–47）。
后期功能化：药物分子如普鲁卡因（局部麻醉药，收率45%，42）、amlexanox（抗炎药，收率68%，48）、starane（农用化学品，收率95%，50）和imiquimod（免疫调节剂，收率42%，51）均成功转化。双氨基底物如甲氧苄啶（抗菌药）实现了双脱氨氯化（收率30%，52）。与Sandmeyer条件相比，本方法收率显著提高（图3灰色高亮部分）。
脱氨功能化扩展：基于N-硝胺中间体，反应可扩展至其他亲核试剂。
卤化：使用SOBr₂、LiBr、KI等试剂，实现C−Br、C−I、C−F键形成，收率43–87%（57–66, 70–76）；氟化收率较低（35–45%，67–69），无卤素混杂现象（图4）。
其他杂原子键：与N-、S-、Se-中心亲核试剂反应，收率38–69%（77–83）。
C−O键形成：使用Ts₂O、Tf₂O、H₂O、EtOH和HFIP等试剂，收率38–88%（84–96），适用于哒嗪、喹啉、嘌呤等杂环。
C−C键形成：直接利用C(sp²)−H或C(sp³)−H键作为亲核试剂，实现C(sp²)−C(sp²)和C(sp²)−C(sp³)偶联，收率40–71%（97–99, 101, 123, 125）。与重氮盐方法相比，本策略收率普遍更高（图4和扩展数据图3）。
只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂，即可在同一反应体系中完成多种交叉偶联反应，包括Negishi偶联、还原交叉偶联、Ullmann-Ma反应、Buchwald-Hartwig反应、金属光氧化还原催化、Hirao反应及磺酰化反应等。这为从易得原料快速构建复杂分子开辟了新途径，对药物化学领域的研发工作具有重要推动作用。
一锅法交叉偶联：脱氨卤化产物无需纯化，可直接进行过渡金属催化偶联（如Negishi、Buchwald-Hartwig胺化、Hirao反应），收率38–52%（102–108）。金属光氧化还原催化也可整合（103）。
直接脱氨Suzuki偶联：实现了芳香胺的直接脱氨Suzuki偶联（收率47%，109）。
选择性功能化：底物110通过控制温度实现区域选择性单氯化（收率60%，111）或双氯化（收率51%，112），进一步通过Chan-Lam和Suzuki偶联合成复杂分子（115, 117）。
公斤级合成：5-溴吡啶-2-胺（118）的脱氨氯化放大至1公斤规模，收率达90%（119），仅需简单重结晶（图5B）。
药物分子合成：三步一锅法合成etocoxib（121），总收率28%，展示了高效构建多功能分子能力（图5C）。
芳基阳离子中间体：底物100和122发生分子内C−H插入（收率43%和40%），124发生亲电取代（收率60%），支持芳基阳离子途径。
Hammett分析：ρ = −0.229的负斜率表明芳基阳离子在过渡态中占主导。
DFT计算：路径a（芳基阳离子）能量更有利（ΔG‡ = 17.0 kcal/mol），但SNAr路径（路径b）在强吸电子底物卤化中可能竞争。
本研究通过N-硝胺介导的直接脱氨策略，实现了芳香胺的高效、安全功能化，覆盖了C−X和C−C键的构建。该方法具有广泛的底物兼容性、操作简便性和可扩展性，并在一锅法交叉偶联和公斤级合成中展现出应用潜力。机理研究证实了芳基阳离子中间体的主导作用，为合成化学提供了革命性的工具，有望替代传统的重氮盐方法。
Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines. Nature (2025). https:///10.1038/s41586-025-09791-5
|
