研究背景
乳腺癌脑转移（Brain Metastases, BM）是晚期乳腺癌患者面临的主要临床挑战之一，尤其常见于三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌亚型。脑转移不仅导致神经功能缺损、生活质量下降，还显著增加死亡风险。传统上，局部治疗如神经外科切除、全脑放疗（Whole-Brain Radiotherapy, WBRT）和立体定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery, SRS）被视为脑转移的标准治疗手段，但因血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的存在，系统性药物治疗长期被认为难以在中枢神经系统（CNS）中发挥疗效。然而，近年研究发现，脑转移灶处的血脑屏障被更易渗透的血肿瘤屏障（Blood-Tumour Barrier）所替代，这使得抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）等系统性治疗成为可能。
在HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗中，HER2CLIMB试验确立了图卡替尼（tucatinib）、曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine）三联方案的地位，该方案在既往治疗过的活动性脑转移（新诊断或局部治疗后进展）患者中显示出颅内疾病控制优势，颅内客观缓解率（Intracranial Objective Response Rate）达47.3%。更重要的是，第三代ADC药物曲妥珠单抗德鲁替康（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）在多项试验（如TUXEDO-1、DEBBRAH和DESTINY-Breast12）中表现出卓越的颅内活性，颅内总体缓解率（Overall Response Rate, ORR）范围达46.2%至70%以上，奠定了ADC在HER2阳性脑转移中的治疗地位。
然而，对于HER2阴性乳腺癌（包括luminal亚型和TNBC）的脑转移，系统性治疗证据仍显不足。TNBC脑转移发生率高达30-50%，且常与系统性疾病同步进展，亟需能同时控制颅内和颅外疾病的治疗策略。在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，脑转移通常发生在疾病晚期，患者多已耗尽标准治疗线数，治疗选择有限。近期研究提示，HER2低表达（HER2-low）乳腺癌脑转移也可能从ADC治疗中获益，DEBBRAH试验中HER2-low亚组的颅内ORR达41.7%，但样本量较小，需进一步验证。
Patritumab Deruxtecan, HER3-DXd是一种靶向HER3（ERBB3）的新一代ADC。HER3是EGFR家族成员，在乳腺癌脑转移中常过度表达，且与HER2靶向治疗耐药相关。临床前研究显示，脑转移灶的HER3表达水平高于原发肿瘤，这为HER3-DXd的应用提供了理论基础。在早期I/II期试验中，HER3-DXd在经治转移性乳腺癌中显示出跨亚型的活性，且与HER3表达水平无明确相关性。ICARUS-Breast01试验进一步报告了HR阳性/HER2阴性患者中的高缓解率和无进展生存期获益。
基于上述背景，TUXEDO-3试验应运而生。该研究旨在评估HER3-DXd在活动性乳腺癌脑转移（新诊断或局部治疗后进展）患者中的活性和安全性，填补HER2阴性脑转移治疗空白，并为ADC序贯治疗提供依据。本研究是首个前瞻性探索HER3-DXd在该人群中的多中心II期试验，其成果可能为脑转移的系统治疗策略带来革新。
研究方法
研究设计
TUXEDO-3是一项国际性、多中心、开放标签、单臂、多队列的II期临床试验，旨在评估HER3-DXd在三个独立队列中的活性：队列1为转移性乳腺癌伴活动性脑转移患者；队列2为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴活动性脑转移患者；队列3为任何实体瘤的软脑膜疾病患者。本文仅报道队列1的结果。研究在西班牙和奥地利的6个中心进行，采用Simon两阶段设计，计划纳入20例可评估患者。
参与者纳入标准：
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年龄≥18岁，经组织学证实的乳腺癌；（没有亚型的要求）
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放射学证实的转移性疾病；
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新诊断脑转移或局部治疗后进展的脑转移；
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根据神经肿瘤脑转移反应评估（RANO-BM）标准，至少有一个可测量脑病灶（≥10 mm）；
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既往接受过至少一线系统治疗（TNBC患者）、至少一线内分泌治疗和一线化疗（HR阳性/HER2阴性患者）、或至少两种HER2靶向治疗（HER2阳性患者）；
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美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-2分；
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预期生存期≥6周；
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左心室射血分数≥50%。
关键排除标准包括：
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既往接受过任何抗HER3靶向药物；
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对HER3-DXd或其成分过敏；
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并发其他恶性肿瘤（特定例外情况）；
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研究药物开始前14天内接受过抗癌治疗；
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活动性心脏疾病或传导异常史。
干预措施
患者接受HER3-DXd静脉注射，标准剂量为5.6 mg/kg体重，每3周一次。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、死亡、撤回同意或研究者决定。允许剂量中断、减量和永久停药，预设减量方案为：首次减至4.8 mg/kg，第二次减至3.2 mg/kg。
结果评估
主要终点：研究者评估的颅内总体缓解率（ORR），定义为根据RANO-BM标准达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。
次要终点：包括颅外ORR、双腔（颅内和颅外）ORR、临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、肿瘤负荷最佳变化百分比、安全性（根据NCI-CTCAE v5.0）、生活质量和神经功能（使用EORTC QLQ-C30、QLQ-BN20和NANO量表）。
探索性终点：基于HER3和TROP2表达水平的活性分析、乳腺癌亚组疗效、既往ADC治疗的影响及生物标志物探索。
统计分析方法
采用Simon两阶段设计，第一阶段纳入10例患者，若至少1例出现颅内缓解，则进入第二阶段。最终分析阈值设定为≥15%的患者达到颅内ORR（零假设≤5%，备择假设>25%）。主要终点和疗效终点在全分析集（所有接受至少一剂研究药物的患者）中评估，安全性终点在安全性分析集中分析。使用Clopper-Pearson法计算ORR的95%置信区间（CI），Kaplan-Meier法估计PFS和OS，生活质量数据采用线性混合效应模型分析。
图1：患者从筛查、入组到分析的全流程
研究结果
患者招募与基线特征
2023年12月12日至2024年7月8日期间，共筛查24例患者，21例符合条件并入组。所有患者均为女性，中位年龄57.0岁（IQR 44-61），ECOG评分0分者占62%（13/21），38%（8/21）有基线神经症状。乳腺癌亚型分布：luminal亚型5例（24%）、HER2阳性9例（43%）、TNBC 7例（33%）。种族以白人为主（15例，71%），其余6例未报告种族。中位既往治疗线数为4（IQR 2-4），76%（16/21）患者既往接受过ADC治疗，10%（2/21）接受过图卡替尼。脑转移状态：71%（15/21）为局部治疗后进展，29%（6/21）为新诊断未治疗；其中，进展患者中20%接受过SRS、67%接受过WBRT、13%未接受局部治疗。67%（14/21）患者合并内脏转移，19%（4/21）为单纯脑转移。
表1：患者基线特征
疗效结果
中位治疗持续时间3.0个月（IQR 0.7-7.7），中位随访时间4.9个月（IQR 3.6-8.5）。截至数据截止（2025年2月28日），14%（3/21）患者仍在治疗中，停药原因为疾病进展（76%）、患者决定（5%）和不良事件（5%）。
主要终点：颅内ORR为23.8%（5/21；95% CI 8.2–47.1），达到预设阈值（≥15%）。
缓解分布：luminal亚型2例（40%）、TNBC 2例（40%）、HER2阳性1例（20%）；其中60%（3/5）缓解患者为未治疗脑转移，40%（2/5）为局部治疗后进展。缓解患者中位既往治疗线数为1-4线。
次要终点：
颅内反应：根据RANO-BM，29%（6/21）达到PR，33%（7/21）疾病稳定（SD），24%（5/21）疾病进展（PD），14%（3/21）不可评估。
颅外反应：17例基线有颅外病灶，12%（2/17）达到PR，53%（9/17）SD，18%（3/17）PD。
颅内+颅外反应：14%（3/21）达到PR，52%（11/21）SD，19%（4/21）PD。
临床获益率（CBR）：颅内为33.3%（7/21；95% CI 14.6–57.0），颅内+颅外为28.6%（6/21），颅外为29.4%（5/17）。
疾病控制率（DCR）：颅内为61.9%（13/21；95% CI 38.4–81.9），颅内+颅外为66.7%（14/21），颅外为64.7%（11/17）。
中位缓解时间：颅内1.5个月（95% CI 1.4–6.0），颅内+颅外2.8个月（1.5–6.0），颅外2.7个月（2.6–2.8）。
中位缓解持续时间：颅内6.7个月（95% CI 6.0–未达到），颅外5.5个月（5.5–未达到）。
无进展生存期（PFS）：颅内中位PFS为4.0个月（95% CI 1.4–8.5；14例事件），颅外为4.7个月（1.8–未达到；9例事件），颅内+颅外为4.3个月（1.6–8.5；12例事件）。
总生存期（OS）：中位OS未达到（>50%患者存活）。
图2：18名可评估患者（共21名，3名因过早中止治疗而无法评估）其颅内靶病灶相对于基线的最佳百分比变化。
生活质量和神经功能：
生活质量（EORTC QLQ-C30）显示整体健康状况在治疗期间稳定或改善，尤其在周期8时。
神经功能（NANO量表）在81%（17/21）患者中保持稳定，无神经功能恶化。
安全性结果
86%（18/21）患者报告任何级别治疗相关不良事件（TEAEs），43%（9/21）为≥3级事件。
表2：治疗相关不良事件（任何级别，发生率≥10%）
严重不良事件：29%（6/21）患者报告≥3级严重TEAEs，包括外周水肿、疼痛、呼吸困难等（各1例）。唯一治疗相关严重事件为1例（5%）2级间质性肺病（ILD）。1例患者因肺血栓栓塞（5级，非治疗相关）死亡。
剂量调整：19%（4/21）患者因TEAEs减量（主要为乏力、腹泻），10%（2/21）因TEAEs中断治疗，5%（1/21）永久停药。
探索性分析
基于HER3表达的探索性分析显示，HER3表达水平（连续变量）与疗效无显著相关性。事后亚组分析提示HER3-DXd在所有乳腺癌亚型中均观察到缓解。
讨论
TUXEDO-3试验是首个评估HER3-DXd在活动性乳腺癌脑转移中活性的前瞻性研究，其结果证实了HER3-DXd在这一难治人群中的临床意义。颅内ORR达23.8%，且跨亚型有效，为HER2阴性脑转移的系统治疗提供了新选择。
与既往研究比较
在HER2阳性脑转移中，HER2CLIMB试验确立了图卡替尼三联方案的标杆，颅内ORR为47.3%，但该人群既往治疗线数较少。相比之下，TUXEDO-3纳入的患者更多线经治（中位4线治疗），且包括多亚型，ORR虽低于T-DXd在HER2阳性试验中的报告（如DESTINY-Breast12中ORR达50-82.6%），但考虑到人群异质性，结果仍具临床价值。对于HER2阴性脑转移，既往证据匮乏：ASCENT试验中sacituzumab govitecan在稳定脑转移亚组的PFS仅2.8个月，ORR为3%；而DEBBRAH试验中HER2-low亚组ORR达41.7%，提示ADC潜力。TUXEDO-3中HER3-DXd在TNBC和luminal亚组的活性与DEBBRAH数据相当，支持ADC在HER2-low/阴性领域的拓展。
疗效深度解析
本研究亮点在于HER3-DXd在既往接受过拓扑异构酶I抑制剂ADC（如T-DXd）的患者中仍能诱导缓解，凸显其通过靶点转换克服耐药的潜力。未治疗脑转移患者的ORR高于进展患者，与DESTINY-Breast12趋势一致，反映血肿瘤屏障完整性对药物渗透的影响。中位颅内PFS为4.0个月，虽低于T-DXd在HER2阳性人群的数据，但优于传统化疗，且与DEBBRAH中HER2-low亚组的5.4个月接近，证明疾病控制能力。
安全性与生活质量
HER3-DXd的安全性谱与既往报告一致，主要TEAEs为乏力、恶心、腹泻和血液学毒性，≥3级事件以中性粒细胞减少为主（14%），无发热性中性粒细胞减少。间质性肺病（ILD）风险较低（仅1例2级），优于T-DXd的ILD发生率，这可能与HER3-DXd的载荷和靶点特性相关。生活质量评估显示整体健康状况稳定，神经功能无恶化，这对脑转移患者至关重要，因维持神经认知和生活质量是核心治疗目标。
研究局限性
TUXEDO-3为单臂II期试验，样本量小（n=21），且人群异质性高（混合亚型和既往治疗），限制结果外推。疗效终点由研究者评估，可能存在偏倚；中心影像学审查数据尚未成熟，待后续报告。脑转移治疗决策需综合病灶数量、位置、症状和颅外疾病状态，本研究未纳入预后工具（如GPA评分），未来需更精细分层。
临床意义与未来方向
本研究验证了ADC药物治疗非HER2阳性脑转移的原理，为避开全脑放疗、延迟局部治疗提供了依据。未来应开展更大样本试验，聚焦生物标志物（如HER3表达动态）、ADC序贯策略（如HER3-DXd用于T-DXd后线），以及联合局部治疗的多模式方案。此外，在HR阳性/HER2阴性等亚组中扩大探索，有望改写临床指南。
总之，TUXEDO-3证明HER3-DXd在多线经治乳腺癌脑转移中具有跨亚型活性，安全性可控，填补了HER2阴性脑转移的治疗空白。尽管疗效略低于HER2靶向ADC，但其“泛亚型”特性为个体化治疗奠定基础，有望成为脑转移系统治疗的新支柱。
内容来源：Bartsch R, et al. Lancet Oncol. 2025;26:1467-1478.https://www./journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00470-X/abstract