背景介绍
过渡金属催化的不对称转化反应是构建手性分子最普遍的方法。然而，这一均相催化过程必须依赖手性配体才能有效进行。因此，手性配体的设计与合成已成为近几十年来备受关注的研究领域。其中，含氮杂环基团和磷手性中心的配体（如QuinaP、QuinoxP、PPhos及氮杂环钳形配体等，如图1a）因其与过渡金属（如钯、铑等）的强大配位能力而具有特殊价值。由此可见，建立这类化合物的最优制备方法显得尤为重要。
不对称膦氢化反应是合成手性膦化合物最直接、最具原子经济性的策略之一，这类化合物不仅可作为重要的手性配体，还在生物化学、药物化学中具有广泛应用。过去十年间，不对称膦氢化反应取得了显著进展。目前已报道的方法主要分为两大类：过渡金属催化策略和有机小分子催化策略。如前所述，含氮杂环膦化合物作为手性配体具有巨大潜力。因此，将磷亲核试剂对α,β-不饱和氮杂环化合物进行不对称氢膦化反应，是制备该类分子的有效途径。
2021年，Terada课题组报道了双胍基亚氨基磷腈催化的α-取代N-氧化物烯烃的不对称膦-迈克尔加成反应，得到了一系列C-手性磷化合物。随后，Jiang团队开发了CPA催化的P(V)氧化物与2-乙烯基氮杂芳烃的不对称膦氢化反应，高效构建P-手性中心。鉴于P,N-配体的强配位性，金属催化体系（如Wang课题组的Cu/P(III)体系和Harutyunyan课题组的Mn(I)/P,N,P-钳形体系）存在明显局限，仅实现中等程度的对映选择性。
（来源：Org. Lett.）
全文概述
目前有机催化体系仅适用于末端烯基氮杂芳烃底物，而铜/锰催化体系的对映选择性普遍不高。在该工作中，云南民族大学樊保敏/郭亚飞/马志峰团队选取反应活性较低的β-取代α,β-不饱和吡啶类化合物，系统研究其不对称氢膦化反应性能（如图1c）。对于非末端烯基氮杂芳烃的低反应活性，其外消旋反应需依赖B(C6F5)3催化。作者采用商品化手性磷酸（CPA）同时活化氮杂底物并催化二芳基氧膦对多种α,β-不饱和吡啶及其他氮杂环底物的不对称加成，实现手性P,N-配体前体的一步合成。
反应条件优化
作者以(E)-2-苯乙烯基吡啶（1a）和二苯基氧膦（2a）为模板底物，对反应条件进行优化。通过考察不同的温度、溶剂、催化剂以及催化剂的量对反应的影响，最终确定在9-蒽基联萘型手性磷酸（10 mol%）和CPME（2 mL）溶剂中，60℃反应24小时为最优条件，以95%收率和91% ee值得到目标产物3a。
（来源：Org. Lett.）
底物拓展
在确定最优反应条件后，作者系统考察了各类α,β-不饱和吡啶底物的适用性。对于芳香类底物，无论β-位芳香环取代给电子基团（如甲基、甲氧基、异丙基、二甲胺），还是吸电子团（如氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基）均能顺利进行，以78-94%的收率和67-96%的对映选择性生成相应的产物。对于苯基、萘基和呋喃基取代底物也能很好地适用，收率为93-95%，对映选择性为81-91%。对于乙基取代底物的反应活性相对较低，产物收率为87%，对映选择性降至59%。对于吡啶环修饰的底物反应效果较好，产物收率为62-99%，对映选择性保持优异为91-94%。对于多种二芳基氧膦与模板底物的反应也取得良好效果，收率为70-96%，对映选择性为75-93%。对于其他氮杂环底物同样展现出良好的兼容性（如不饱和苯并噁唑、苯并噻唑及噻唑、吡嗪类等底物）均能以92-99%的收率和72-95%的对映选择性获得目标产物。
（来源：Org. Lett.）
应用研究
为验证该方法的实用价值，作者进行了放大反应和产物衍生化实验。在放大实验中，以24.8 mmol的底物规模进行反应，仍能以90%的产率获得目标产物且不损失对映选择性。此外，将产物3a通过重结晶进一步纯化后进行衍生化实验，在保持对映选择性的前提下成功地将产物转化为吡啶硒化膦、吡啶硫化膦、硼烷保护的三价磷等，进一步证明了该方法的实用性。
（来源：Org. Lett.）
机理探讨
基于DFT研究结果，进行31P NMR实验来检测潜在的中间体。如图4C所示，CPA与底物1a充分结合，增强了其反应性。在室温下将2a加入到催化体系中，可以清楚地检测到几种中间体，如方案4A所示，可能是IN2R和IN3R。结合DFT研究和NMR实验的结果，作者提出了一种催化机制，如图4D所示。最初，CPA与2a结合形成中间体I，然后与底物1a反应生成中间体II。随后，在加热条件下，形成中间体III，最终通过质子转移过程（IV）构建手性C-P键，形成产物3a。
（来源：Org. Lett.）
总结
论文信息
Lirong Chen, Guangfu Lu, Guiyong Wang, Zhifeng Ma*, Baomin Fan*, and Yafei Guo*.
Catalytic Asymmetric Hydrophosphination of α,β-Unsaturated Aza-heteroarenes.
Org. Lett. 2025, 27, 4597-4602. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01255
该研究通讯作者为云南民族大学樊保敏教授、郭亚飞副教授和马志峰博士，第一作者为硕士生陈丽蓉，硕士生陆光富也为本工作做出较大贡献。该研究得到国家自然科学基金（22361053）、云南省基础研究计划 (202301AU070125, 202401BC070018)以及云南省手性物质研究与利用重点实验室的支持。