BRIEF HISTORY

42岁男性，因左足伤口感染引发的MSSA菌血症入院，并伴有结节病引起的胸部积液

患者的既往病史（PAST MEDICAL HISTORY）如下：

  1. 糖尿病（Diabetes mellitus）：自 2010 年确诊。初次发病表现为严重的高血糖和糖尿病昏迷（发生于美国马里兰州）。
  2. 糖尿病神经病变（Diabetic neuropathy）：伴有左侧夏科氏足（Charcot foot，一种神经病变引起的关节病变）。
  3. 糖尿病足感染（Diabetic foot infection）：导致 2023 年 12 月进行了左脚趾截肢；2020 年曾有右下肢骨髓炎（Osteomyelitis）。
  4. 高血压（Hypertension）。
  5. 血脂异常（Dyslipidemia）。
  6. 活检确认的结节病（Sarcoidosis）：由 Dr. XX 随访。
  7. 体重指数（BMI）33.1（属于肥胖范围）。
  8. 背部脓肿（Back abscess）：发生于 2019 年。
  9. 双侧胸腔积液（Bilateral pleural effusions）：发生于 2024 年。

淋巴结活检指征：Fever NYD, enlarged lymph nodes

H&E如下













结合该病人结节病史，这个形态诊断不难。再看看残留的淋巴组织。






形态上不太好判断，免疫组化就不放了，有一些BCL2阳性的B细胞。在流式结果出来之前，我以为是一个结节病-淋巴瘤综合征。结果流式显示B细胞是多克隆的，那就不太好判断了，因为这个活检太小，只有这些淋巴细胞的话很难做出一个淋巴瘤的判断，只能暂时放下。如果临床上还有疑问的话就需要做切除活检。

BCL2可以在以下细胞中正常表达：

  • Lymph node: T cells; B cells of primary follicles, mantle zone B cells and interfollicular B cells
  • Adrenal cortex and medulla
  • Melanocytes
  • Medullary thymocytes
  • References: Blood 2017;130:489, Leuk Res 2011;35:256

以下是我的诊断报告

REPORTHow I Diagnose

SPECIMEN(S) A Lymph Node Core Biopsy, Right Inguinal

CLINICAL HISTORY Fever NYD, enlarged lymph nodes Time into Formalin: 09:31

DIAGNOSIS 

Right inguinal, Lymph Node, Core Needle Biopsy:

  • Well-formed non-necrotizing granuloma, no definitive evidence of involvement by a lymphoproliferative disorder (please see comment).
  • Negative for microorganisms by PASD, GMS and ZN special stains.

Electronically signed by Zhou , Qianghua MD, FRCPC – Pathologist Verified:  XX-OCT-2025

QZ/QZ

COMMENT 

Previous biopsy proven sarcoidosis is noted. The biopsy shows well-formed non-necrotizing epithelioid granulomas without organisms or suppurative/necrobiotic features, which is most compatible with sarcoidosis. Sarcoidosis is a diagnosis of exclusion; please correlate with imaging (e.g., bilateral hilar/mediastinal lymphadenopathy), laboratory studies (ACE level, serum/urine calcium), and multisystem evaluation (pulmonary, ocular, skin, cardiac, etc.). Flow cytometry shows no evidence of a lymphoproliferative disorder. There are some BCL2 expressing B cell, however, it is nonspecific for lymphoma and can be seen in ie. primary follicles. Given the nature of core biopsy, the lymph node architecture cannot be fully appreciated. Therefore, an excisional biopsy is recommended if lymphoma is still suspected. Correlation with clinical information is advised.

第5期 | 结节病-淋巴瘤综合症

GROSS DESCRIPTION 

The specimen is received in formalin in a container labelled with the patient’s demographic details and as ‘Lymph Node Core Biopsy, Right Inguinal’. It consists of 8 cores of soft white-tan tissue measuring from 0.5 cm to 1.7 cm in length and up to 0.1 cm in diameter. Sections: 1-4 – 8/4 EIT

XX/XX-OCT-2025

MICROSCOPIC DESCRIPTION 

Sections from the core biopsies show well formed (tight) non-necrotizing granulomas comprised of histiocytes with giant cell formation. Within the granulomas there is a paucity of lymphocytes. The lymphocytes surrounding the granulomas are comprised of small cells with round nuclei, condensed chromatin and inconspicuous nucleoli. No neutrophilic microabscesses. Necrosis is non caseation. Schaumann/Asteroid bodies is absent.

SPECIAL STAINS 

Histochemical stains (on granulomatous foci): AFB (Ziehl–Neelsen): Negative GMS / PAS (fungi): Negative

IMMUNOHISTOCHEMISTRY 

CD68 highlights the granuloma histiocytes. CD3 highlights the T cells in a perifollicular/paragranulomatous pattern. CD5 and CD43 show similar distribution. CD4 within granulomas are more than CD8 surrounding. CD20 and PAX highlights the B cells adjacent to the granuloma and forming vague nodular pattern. They are negative for CD5, CD10, CD43, BCL6, LEF1, Cyclin D1. BCL highlights T and some B cells. CD30 highlights occasional centroblasts. Ki67 proliferation index is low in B cell aggregates (<5%) and higher in T cell enriched interfollicular areas (~15%). Staining for pan-cytokeratin is negative.

FLOW CYTOMETRY 

Flow cytometry performed at XXXX: Specimen Integrity: Acceptable Specimen Cellularity: Suboptimal – Low Cellularity Specimen Viability: Suboptimal specimen viability (52% by 7-AAD) – Interpret results with caution

Interpretation:
Lymph node, right inguinal, flow cytometric analysis (XXXX, S-25-XXXX):

No definitive immunophenotypic support for a lymphoproliferative disorder within this specimen

Comment:  

As flow cytometric immunophenotyping is an adjunct to histologic analysis, correlation with concurrent histologic findings, clinical and radiologic findings +/- ancillary laboratory testing is recommended for definitive diagnosis.

Flow Cytometry report Accession No.:  H25-xxxx from Dr. XXXX XXXX at XXXX, XXXX, Toronto, ON, M4X XXX.

INTERNAL CONSULTATION This case was reviewed by Dr. X. XXX for QA purpose.

一般而言我不会直接在诊断中写结节病，毕竟这个需要结合临床和其他资料来诊断，我会在comment中给出我的意见和鉴别诊断。除了这个，还有其他的疾病我不会给直接诊断，以后再述。

下面是关于结节病-淋巴瘤综合征的一些回顾综述。

结节病与恶性肿瘤关联的复杂性：从理论提出到最新机制解析

1. 经典理论的建立与早期证据（Brincker, 1986-1989）

丹麦学者 H. Brincker 在 1986 年提出了著名的**“结节病-淋巴瘤综合征”（Sarcoidosis-Lymphoma Syndrome, SLS）概念，认为慢性结节病通过免疫系统失衡（如 T 细胞活化、免疫低反应）增加了恶性肿瘤的风险，特别是淋巴系统肿瘤**。

  • 核心发现： 分析的病例中，淋巴瘤几乎总是在结节病之后发生（中位间隔约 8 年）；患者多为慢性活动型结节病。
  • 双向关系： Brincker 同时指出**“类结节病反应”（Sarcoid Reactions）**的存在，即肿瘤本身可能触发局部免疫应答，表现为非干酪性肉芽肿，这种反应可能代表机体对肿瘤的防御。
  • 强化： 1989 年，Brincker 再次强调，结节病与肿瘤（尤其是淋巴系统恶性增殖性疾病和肺癌）的共现具有明显的非随机性和时间顺序性（结节病先于肿瘤）。

2. 临床病例的验证与免疫学推测（Karakantza, 1996）

Karakantza 等人的研究进一步巩固了 Brincker 的理论，报告了淋巴瘤类型多样性（首次报道 LGL 白血病）并指出：

  • 免疫紊乱： 结节病中存在的长期 CD4⁺ T 细胞活化和细胞因子（IL-2, IFN-γ, TNF-α）过度释放为淋巴细胞恶变创造了条件。
  • 治疗风险：糖皮质激素治疗可能削弱免疫监视，进一步增加恶性转化风险。
  • 双重机制： 提出了两种可能机制：结节病通过免疫失衡促进恶变；结节病是对潜在肿瘤抗原的系统性免疫反应。

3. 流行病学的大样本质疑（Seersholm 1997, Rømer 1998）

随后的丹麦大型队列研究采用了更严格的流行病学方法，试图通过全国癌症登记处数据来验证关联性，但得出阴性结论：

  • Seersholm (1997)： 追踪 254 名肺结节病患者中位 25 年，未观察到淋巴瘤病例，总体癌症风险未达统计学显著性。作者认为早期关联可能是由于**“选择偏倚”和“误分类”**。
  • Rømer (1998)： 追踪 555 名结节病患者长达 9-30 年，未能证实恶性肿瘤风险增加（淋巴瘤 O/E 1.25, 无统计学显著性）。Rømer 进一步揭露 Brincker 早期引用数据中存在高达 29% 的误分类病例。

4. 现代循证医学的回归与机制的明确（El Jammal 2020, Voutidou 2025）

近年大型系统评价和机制研究最终弥合了这场持续数十年的争议，倾向于支持 Brincker 理论的实质部分：

4.1. Meta 分析的流行病学支持 (El Jammal, 2020 综述引用):

  • 最新的 Meta 分析证实了结节病与癌症之间存在真实的、统计学显著的关联。
  • 总体癌症风险 (RR) 约为 1.19 – 1.21。
  • 血液系统恶性肿瘤（RR ≈ 1.92）和淋巴瘤（RR ≈ 2.91，最新数据可高达 3.67）的风险增加最为显著。

4.2. 致病机制的深入解析 (Voutidou et al., 2025):

Voutidou 等人的综述详尽阐述了“结节病-淋巴瘤综合征”的分子病理机制：
机制类型 具体机制描述 结果/临床意义
慢性免疫激活 慢性炎症和细胞因子风暴

：活动性结节病中的炎症和肉芽肿形成诱导 IL-2 和 TNF- 等细胞因子，直接促进淋巴瘤发展。
解释了慢性活动型结节病患者风险高的原因。
细胞病理学 巨噬细胞极化

：M2 型巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞, TAMs）参与肉芽肿形成，被证实可以促进淋巴系统恶性增殖。
强调了肉芽肿微环境对肿瘤发生的贡献。
淋巴细胞调控 淋巴细胞过度增殖

：炎症引起淋巴细胞有丝分裂活动增加，以及 BAFF（B 细胞激活因子）水平升高，可能导致 B 细胞或 T 细胞的克隆性增殖和恶变。
阐明了 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤均风险升高的原因。
治疗影响 免疫抑制剂

：用于结节病治疗的皮质类固醇等可能削弱免疫监视，从而增加恶性肿瘤易感性。
提示治疗选择本身可能带来风险，需要权衡。
辅助诊断 高 ACE 水平

：结节病患者的 ACE 水平升高反映淋巴细胞激活，SLS 患者中可能更高，可作为警示指标。
为临床监测提供了潜在的生物标志物。
影像学区分 PET/CT 与 MRI

：虽然 PET/CT 难以区分，但 **MRI（特别是 DWI/ADC）**可能有效：淋巴瘤病变淋巴结的 ADC 值明显低于结节病受累淋巴结。
提供了鉴别诊断的新工具，以克服误分类的难题。

结论

结节病与淋巴瘤的关联现在被认为是一个真实的临床现象，主要由长期的免疫失调和慢性炎症驱动。 尽管早期的队列研究因样本量和对误分类的重视不足而产生了矛盾数据，但现代的大型 Meta 分析和分子机制研究（Voutidou et al., 2025）已经为 “结节病-淋巴瘤综合征” 提供了强有力的支持，并明确了淋巴瘤风险增加的亚型和潜在病理通路。

临床上，对于慢性、持续活动的结节病患者，需要保持对继发性淋巴瘤的高度警惕和监测。