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衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列第（337、2）篇。专辑总目录在文末。
这是发表在Front Cardiovasc Med. 2024 Jun 26:11:1384996. 的一篇Review文章。
炎症衰老、免疫衰老与心血管衰老：对长新冠影响的见解
衰老会导致生理变化，其中包括炎症衰老——一种慢性低度炎症状态，对各种生理系统有重大影响，尤其是对心血管健康。与此同时，免疫衰老——免疫功能随年龄增长而下降，会加剧老年人心血管疾病的易感性。本篇小型综述旨在探讨免疫衰老、炎症与心血管衰老之间的动态联系，以更好地理解它们之间复杂的相互作用。在心血管衰老的背景下，与炎症衰老相关的慢性炎症状态会损害血管的完整性和功能，从而导致动脉粥样硬化、内皮功能障碍、动脉硬化和高血压。免疫系统的老化衰退会加剧氧化应激，为动脉粥样硬化斑块的形成创造有利环境。值得注意的炎症标志物，如高敏 C 反应蛋白、白细胞介素 -6、白细胞介素 -1β、白细胞介素 -18 和肿瘤坏死因子 -α，在心血管衰老中扮演着关键角色，触发炎症信号通路，加剧炎症衰老和免疫衰老。在本综述中，我们旨在探讨炎症衰老和免疫衰老的分子和细胞机制，阐明它们对心血管疾病细微影响。此外，我们还探讨了免疫衰老与炎症衰老之间的相互关系，揭示了一个自我强化的循环，加剧了心血管风险。这种理解为打破这一循环、减轻老年人心血管功能障碍提供了潜在的治疗靶点。此外，我们还探讨了长新冠的影响，为衰老、免疫衰老、炎症衰老和心血管健康之间的关系增添了新的复杂性。我们的综述旨在激发持续探索，推进我们在衰老和心血管健康领域的理解。
关键词：COVID-19；衰老；心血管疾病；免疫衰老；炎症衰老；长新冠。
随着年龄的增长，我们的身体会经历一系列显著的生理变化，这些变化统称为衰老（1-3）。炎症衰老（inflammaging）这一术语被用来描述与衰老相关的慢性低度炎症（4），已成为衰老及衰老相关疾病复杂图景中的一个基本因素。炎症衰老表现为持续的低水平炎症状态，意味着分子和细胞事件之间复杂的相互作用，这些相互作用共同促成了整体的衰老过程。炎症衰老的影响不仅限于生理年龄的增长，还对各种生理系统产生了深远的影响（5）。特别值得注意的是其与心血管健康的复杂关系，越来越多的证据表明炎症衰老在心血管疾病的发展和进展中起着重要作用（6, 7）。
同时，免疫衰老（immunosenescence），即随着年龄增长而出现的免疫功能下降，是衰老过程中的另一个方面，对老龄化群体中观察到的总体健康状况恶化有着直接的影响（1, 8, 9）。随着年龄的增长，免疫系统会发生显著变化，这对其应对内外部挑战时产生强大免疫反应的能力产生不利影响，从而增加了患多种疾病的风险（10, 11）。在心血管衰老的背景下，免疫衰老的影响尤为显著，这导致老年人心血管疾病的易感性增加。
在新冠疫情期间，可以看到人类的未知，狭隘，傲慢的影子。新冠病毒的基因序列明确，复制机制上并不是没有药物可以治疗。一些传统抗病毒药物RdRp逆转酶机制可以阻止新冠病毒复制，在药理毒理的研究国际上有很多明确进展。
长新冠和病毒感染后的长期症状或后遗症，在许多病毒感染中均常见，如目前流产行基肯孔雅热（正链RNA病毒）产生的诸多长期炎症免疫损伤症状一样。同样是可防可治，并及早阻止病毒复杂并阻止其炎症免疫反应。
在接下来的部分中，我们旨在剖析炎症衰老、免疫衰老和心血管衰老的多维层面以及它们之间的动态联系。通过理解这些现象背后的复杂分子和细胞机制，我们旨在揭示它们对心血管健康的综合影响。此外，在诸如长新冠等新兴健康挑战的背景下，这些现象的相关性具有特别重要的意义。免疫衰老、炎症衰老和新冠后心血管健康之间的复杂相互作用构成了一个多维度的谜题，需要深入探索以获得对这些过程的整体见解。通过揭示它们之间的关系，我们或许能够为应对与年龄相关的免疫变化、心血管失调和新冠后并发症制定策略铺平道路。这些策略能够显著提高老年人的整体生活质量。
在衰老与心血管健康之间复杂的相互作用中，炎症衰老成为核心角色，它协调分子和细胞事件，对心血管疾病的发展和进展产生重大影响（6, 12, 13）。涉及细胞因子、炎性小体和衰老细胞的多维度动态相互作用，积极引发长期的促炎环境（图 1），是与年龄相关的免疫变化的特征（7）。在衰老过程中免疫动态和炎症反应的这些变化具有重大后果，其中一个显著结果是老年人对心血管疾病的易感性增加（14）。阐明这种复杂关系背后的分子和细胞机制，为心血管病理的发展和进展提供了重要见解。
图 1 炎症衰老和免疫衰老对心血管健康的影响。此简化图示说明了炎症衰老和免疫衰老如何导致心血管衰老，突出了它们之间的相互关系及其对心血管健康的影响。炎症衰老：与衰老相关的慢性低度炎症以炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、CRP）的释放、炎症反应的持续、炎性小体的激活以及炎症通路为特征。功能失调的线粒体以及活性氧（ROS）和线粒体 DNA（mtDNA）的积累导致心血管细胞的氧化应激，促进动脉粥样硬化的进展。免疫衰老：衰老导致免疫细胞群体的变化，从而导致免疫功能下降。主要特征包括受体多样性降低、免疫细胞耗竭、记忆形成受损以及免疫监视能力下降。这最终扰乱了免疫反应并损害内皮功能。自我强化循环：免疫衰老和炎症衰老的循环通过免疫细胞浸润、免疫内皮细胞交流紊乱以及内皮功能受损来放大心血管风险。炎症衰老与免疫衰老之间的相互作用形成了一个自我强化循环，加剧了心血管功能障碍。IC，免疫细胞；Is，炎性小体；sTC，衰老的 T 细胞；mTC，记忆 T 细胞；mBC，记忆 B 细胞；SASP，衰老相关分泌表型；DAMP，损伤相关分子模式；aIC，活化的免疫细胞；Ck，细胞因子；Mth，线粒体；Mf，巨噬细胞；ROS，活性氧；aV，动脉粥样硬化血管；mtDNA，线粒体 DNA；CV，心血管；IL，白细胞介素；TNF，肿瘤坏死因子；CRP，C 反应蛋白。
炎症衰老对心血管健康产生深远影响的核心在于慢性炎症信号通路的复杂调控。白细胞介素 -6（IL-6）、IL-1β 和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎细胞因子的持续释放会触发炎症信号通路，损害血管的完整性和功能。TNF-α 可激活多个关键信号通路（15 – 19），包括核因子（NF）-κB、c-Jun NH2 端激酶（JNK）和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。NF-κB 的激活会增加促炎细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，促进内皮细胞活化和白细胞黏附，从而导致血管炎症和内皮功能障碍。JNK 的激活会诱导炎症介质和凋亡信号的表达，这可能导致内皮细胞凋亡和内皮屏障受损，从而破坏血管完整性。p38 MAPK 的激活会导致促炎细胞因子的产生和应激反应。这会增强血管内皮细胞内的炎症和氧化应激，进一步损害血管的结构和功能。总的来说，这些途径会导致血管通透性增加、炎症和氧化应激加剧，最终破坏血管的完整性，并导致各种心血管疾病。
此外，NF-κB 在促炎基因的刺激中起着核心介质的作用，且在与衰老相关的炎症性疾病中，NF-κB 通路的上调现象一直被观察到（20-22）。NF-κB 介导的炎症反应的激活在很大程度上是由 Nod 样受体含 pyrin 结构域 3（NLRP3）炎性小体的形成所驱动的。增强的 NLRP3 炎性小体活性与动脉粥样硬化、2 型糖尿病和阿尔茨海默病等与年龄相关的病理状况有关（23）。衰老过程中 NLRP3 炎性小体活性的增加会导致氧化应激加剧和线粒体功能障碍，进一步促进细胞和组织损伤（图 1）。此外，持续的 NLRP3 激活会导致免疫衰老，降低免疫系统对感染的反应能力和清除受损细胞的能力，从而加剧与年龄相关的疾病。NLRP3 激活会触发促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的产生。这种慢性炎症会导致动脉粥样硬化、2 型糖尿病和阿尔茨海默病等疾病（24, 25）。在由 NLRP3 炎性小体激活的多种下游促炎通路中，IL-1β 和 IL-18 成为促炎性衰老的潜在促成因素。值得注意的是，IL-18 的表达在人类衰老过程中会增加（12）。研究人员发现，促炎细胞因子 IL-18 的 mRNA 在老年女性心脏中上调，而在老年男性心脏中则未上调，这表明存在性别特异性的炎症反应（26）。
心脏组织的衰老与线粒体功能的普遍下降以及功能失调的线粒体的积累有关（图 1），这主要归因于质量控制过程的失调（12, 27）。线粒体作为活性氧（ROS）的重要来源，既充当信号分子，又可能成为潜在的损伤启动因素（图 1）。ROS 的积累导致氧化应激加剧，进而促进受损 DNA、蛋白质、脂质的累积，以及线粒体 DNA（mtDNA）的损伤和释放。在老年人中，线粒体基质向细胞胞质释放的线粒体 DNA（mtDNA）显著增加，从而引发损伤相关分子模式（DAMPs）的生成。DAMPs 是由受压或濒死细胞释放的分子，通过发出组织损伤信号来触发免疫反应。这一过程被认为是炎症反应的催化剂（28, 29）。
与衰老相关的慢性炎症状态（即炎症衰老）会引发血管内皮细胞内的氧化应激。在这种条件下产生的活性氧（ROS）会导致内皮功能障碍，从而损害血管的正常生理功能（图 1）。反过来，内皮功能障碍在动脉粥样硬化的起始和发展中起着关键作用，促进心血管疾病的发生。具体而言，内皮功能障碍通过损害内皮的正常功能来引发动脉粥样硬化，导致一氧化氮生物利用度降低、脂蛋白通透性增加以及黏附分子表达增强。这会促使炎症细胞黏附并浸润到动脉壁内，从而形成慢性炎症环境，促进斑块的形成和发展（30, 31）。除了动脉粥样硬化，炎症衰老还会影响血管重塑过程。持续的低度炎症会刺激血管平滑肌细胞的失调，促进其增殖和迁移。这种失调会导致动脉硬化，这是血管衰老的一个显著特征，并在高血压和其他心血管疾病的发展中起作用（13, 30, 32）。
在血管微环境中，免疫细胞（尤其是单核细胞、巨噬细胞和 T 淋巴细胞）的激活会进一步促进氧化应激，其机制在于增加活性氧（ROS）的生成。这种氧化应激会损害细胞成分，引发炎症，并促进诸如内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖以及动脉粥样硬化斑块形成等病理生理变化（图 1）。面对持续的炎症刺激，这些被激活的免疫细胞可能会渗入血管壁。一旦进入，它们会加剧氧化应激，营造有利于动脉粥样硬化斑块形成的环境。氧化应激通过损害内皮细胞、增加低密度脂蛋白（LDL）的氧化以及营造炎症环境来促进动脉粥样硬化斑块的形成。这会导致免疫细胞的募集以及动脉壁脂肪沉积物的积聚。例如，巨噬细胞会摄取氧化的低密度脂蛋白，转化为泡沫细胞，从而促进动脉粥样硬化病变的形成（33, 34）。它们在动脉壁内积聚，有助于动脉粥样硬化斑块的形成和增大，这可能会阻塞血液流动并引发心血管疾病。
在心血管衰老的过程中，几种炎症标志物占据了重要地位。高敏 C 反应蛋白（hsCRP）作为显著的标志物，是全身性炎症的系统性指标，与心血管事件风险升高密切相关。hsCRP 水平升高表明存在慢性低度炎症，这是动脉粥样硬化发展和进展的关键因素。这种持续的炎症可能导致动脉粥样硬化斑块的形成和破裂，从而增加心脏病发作和中风的风险（31, 35, 36）。此外，白细胞介素 -1β（IL-1β）、白细胞介素 -6（IL-6）和白细胞介素 -18（IL-18）作为炎症环境中的重要成员，通过促进血管系统内的炎症反应，与心血管疾病的发病机制有关。IL-1β 有助于动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定，IL-6 参与内皮功能障碍和全身性炎症反应，IL-18 加剧血管炎症和斑块不稳定，共同导致心血管事件风险增加。这些炎症介质为炎症与心血管衰老之间错综复杂的相互作用提供了关键见解（7, 12, 13）。
总之，对与炎症衰老相关的复杂分子和细胞机制的研究揭示了这种低度炎症状态在塑造衰老过程中心血管疾病格局中的核心作用。从促炎信号通路的激活到与心血管衰老相关的特定炎症标志物的凸显，研究展示了分子和细胞机制的复杂组合，每一种机制都对衰老个体中观察到的多方面病理生理学做出了贡献。然而，必须认识到这些与年龄相关的改变并非孤立发生；相反，它们是免疫系统衰老（即免疫衰老）这一同步过程的一部分。在下一节中，我们将揭示免疫衰老与心血管功能障碍之间的多维关系，阐明免疫功能的年龄相关衰退如何促成衰老过程中心血管病理的复杂图景。
免疫衰老概括了免疫系统一系列多层面的与年龄相关的改变，这些改变随着时间的推移共同影响免疫功能（37, 38）。这一现象影响众多细胞和分子过程，反映出免疫反应动态的持续变化，导致对内部和外部挑战的防御效果降低且协调性变差。免疫衰老的关键特征包括免疫细胞群的变化、功能的改变以及信号通路的改变。免疫检查点——免疫反应的关键调节因子——在免疫衰老过程中也会出现功能衰退（39）。程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）等抑制性受体的表达上调，抑制 T 细胞活性。这些检查点的失调导致免疫活动失衡，从而损害心血管微环境中的免疫反应。所有这些变化共同导致了随着年龄增长免疫能力的总体下降（40, 41），从而形成了一种环境，增加了心血管疾病的发生几率（42, 43）。
免疫衰老的一个显著特征是免疫细胞群的重新配置，这对免疫反应的协调至关重要（38, 41, 44）。在衰老过程中，适应性免疫细胞会发生重塑（图 1），表现为受体多样性减少以及免疫记忆形成受损（45-49）。此外，在老年人中，外周 T 细胞通常表现出绝对数量减少、CD4:CD8 比率失衡以及效应记忆 T 细胞的积累，这些细胞不再增殖，但仍留在循环中。终身抗原暴露、胸腺输出减少、复制性衰老、稳态改变以及慢性炎症共同导致 T 细胞群向终末分化倾斜（50, 51）。这些 T 细胞由于端粒缩短、细胞周期停滞、信号传导改变、代谢转变、表观遗传变化以及衰老相关分泌表型（SASP）的形成，其增殖能力减弱，所有这些因素都导致它们在面对新抗原时扩增能力降低（52 – 54）。受损的适应性免疫不仅影响对病原体或受损细胞的即时防御，还阻碍炎症的消退，从而在心血管微环境中助长慢性炎症状态（6，55）。
随着年龄的增长，T 淋巴细胞的功能能力逐渐受损（10、48、49）。长期暴露于抗原和慢性炎症刺激会导致这些免疫细胞，尤其是 CD8+细胞毒性 T 细胞，失去其效应功能。细胞因子和细胞毒性分子的产生能力以及对新挑战的反应能力发生改变，使得免疫系统对抗心血管损伤的能力减弱（42、56）。这种 T 细胞耗竭的结果是心血管系统内的免疫监视功能受损（56、57）。对于识别和清除潜在有害细胞至关重要的监视变得效率低下。这种警觉性的降低导致血管内细胞应激、损伤和潜在威胁得不到有效控制，从而为心血管疾病的起始和发展创造了有利条件（58）。
免疫衰老与心血管功能障碍之间的复杂关系还对血管内环境稳定产生了深远影响。免疫衰老的级联效应在衰老过程中对血管结构的形成起着关键作用（59）。内皮细胞构成血管的内层，对于调节血管张力、血流以及免疫细胞的募集至关重要。在与年龄相关的免疫衰竭背景下，这些内皮细胞由于氧化应激和一氧化氮生物利用度降低等多种因素的影响而出现功能障碍（30, 60）。内皮细胞功能障碍表现为一氧化氮生成受损、黏附分子表达增加、脂蛋白通透性增强以及抗炎和抗血栓特性减弱，最终导致血管炎症和动脉粥样硬化（30, 60, 61）。内皮功能受损还破坏了血管收缩和舒张之间的微妙平衡，从而导致动脉僵硬和高血压。
有效的免疫细胞与内皮细胞之间的相互作用对于维持血管内环境稳定至关重要。免疫细胞，尤其是 T 淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，会与内皮细胞积极交流，以调节炎症和修复过程（33, 62-64）。然而，免疫衰老会破坏这种微妙的平衡。免疫反应受损会阻碍炎症的消退，从而在血管内维持一种促动脉粥样硬化环境（图 1）。此外，功能失调的内皮细胞难以协调适当的免疫细胞募集和激活，进一步加剧血管内环境的失衡（12）。而且，功能失调的内皮细胞还会促进免疫细胞进入血管壁，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成（33）。随着免疫反应效率降低，斑块内的炎症消退也会受阻，导致血管内长期处于炎症状态。
血管内环境稳定依赖于高效的修复机制来对抗细胞应激和损伤。参与组织修复的免疫细胞包括巨噬细胞，它们能吞噬碎片并促进组织重塑，以及 T 淋巴细胞，它们释放细胞因子来刺激组织再生和修复过程。然而，免疫衰老带来的深远影响阻碍了这些修复过程（59, 60, 64, 65）。免疫细胞功能的减弱，尤其是那些参与组织修复的细胞，削弱了恢复血管完整性的能力。这种损害进一步加剧了血管内的累积损伤，从而为功能失调的内皮细胞和免疫细胞营造了一个自我延续的血管受损环境（59, 66, 67）。
因此，免疫功能的年龄相关性下降为免疫环境的改变奠定了基础。T 淋巴细胞功能的减弱、适应性免疫的受损以及免疫监视能力的下降共同导致免疫系统应对心血管挑战的能力降低。免疫功能的下降会形成一种环境，在这种环境中炎症的消退变得不那么有效，从而进一步促进心血管系统内的促炎环境。理解免疫衰老、炎症衰老之间的微妙动态以及它们对心血管功能障碍的累积影响，可能会为了解衰老心血管系统的脆弱性提供关键见解。
4 免疫衰老与炎症衰老在心血管功能障碍中的相互作用
免疫衰老与炎症衰老的交汇揭示了在衰老过程中对心血管功能障碍产生显著影响的复杂相互作用（13, 32）。这两种现象分别以免疫系统的改变和慢性低度炎症为特征，共同塑造了与年龄相关的复杂心血管病理状况（32, 33, 59）。此外，免疫衰老与炎症衰老之间的相互关系形成了动态的相互作用，对衰老期间心血管功能障碍的发生有着深远的影响（图 1）。免疫衰老所特有的免疫反应受损在放大与炎症衰老相关的慢性炎症状态方面发挥着关键作用。由于免疫监视能力下降和适应性免疫受损，炎症的消退变得不那么有效。这种低效性导致炎症信号在心血管微环境中持续存在，从而促进了促炎环境，加速了心血管疾病的发展（7, 12, 68）。
相反，炎症衰老持续释放的炎症信号会加剧免疫细胞功能的衰退，从而形成一个自我强化的循环。促炎细胞因子积极促成免疫衰老的加速表型。这些细胞因子不仅通过调节免疫细胞的活化、增殖、分化和效应功能直接影响免疫细胞的功能，还通过使免疫反应偏向炎症或抑制，破坏免疫系统的微妙平衡，导致自身免疫性疾病、慢性炎症或免疫缺陷（69）。这种失衡进一步削弱了免疫系统对心血管挑战作出有效反应的能力。
这种相互关系的核心方面之一在于其对免疫细胞谱系的影响。免疫衰老的特征是受体多样性降低，这限制了免疫反应的特异性和适应性（37）。这种减少，再加上来自炎症衰老的慢性炎症信号，进一步限制了免疫细胞在心血管微环境中识别和应对新出现威胁（如病原微生物、氧化应激、脂质积累、细胞损伤和自身免疫反应）的能力（12, 13, 32, 68）。由此产生的受损免疫细胞谱系成为这种相互作用的一个显著特征，从而增加了患心血管疾病的风险。因此，揭示免疫衰老与炎症衰老之间的相互关系为潜在的治疗靶点提供了关键见解。旨在打破这种自我强化循环的策略可能包括干预以恢复免疫功能（70-78）、调节慢性炎症（79-83）或破坏导致相互放大作用的特定分子途径（80, 84, 85）。恢复免疫功能的干预措施示例包括热量限制、运动、雷帕霉素等药物制剂以及胸腺再生和年轻免疫细胞的过继转移等潜在疗法（76, 82, 86）。
综上所述，这些复杂的相互关系形成了一个自我强化的循环，在这个循环中，免疫衰老和炎症衰老协同作用，推动心血管功能障碍的进展。随着免疫衰老损害免疫功能，慢性炎症持续存在并加剧。同时，炎症环境加速免疫功能的衰退，使这一循环不断加剧，持续放大老年人心血管系统的脆弱性。通过针对这些相互作用，可能会出现新的治疗方法来缓解心血管功能障碍，并促进老年人群的健康老龄化。
近年来，除了免疫衰老和炎症衰老对老年人心血管健康已有的复杂影响之外，一个新的因素加入了这一复杂的相互作用——新冠病毒。这种病毒感染对老年人的影响尤为严重，给本就复杂的衰老与心血管健康之间的关系又增添了一层复杂性。此外，在应对老年人健康挑战不断变化的形势时，我们必须认识到长新冠的出现——这种状况超越了急性感染，可能带来长期后果，进一步加剧了衰老、免疫衰老、炎症衰老和心血管健康之间错综复杂的相互作用。
长新冠，即新冠病毒感染后的急性期后遗症，被定义为一种多系统持续症状的病症，其特点是复杂且尚未完全明了。它影响那些已从新冠急性期康复但此后数周甚至数月仍持续出现各种症状的人（87, 88）。这种综合征对多个器官系统产生影响，其中心血管并发症往往最为突出。其症状范围包括但不限于胸痛、疲劳、心力衰竭、心肌损伤、心律失常、血管损伤、血栓形成和自主神经功能紊乱（89, 90）。
在一项针对 15 万名新冠康复退伍军人的研究中，研究人员发现，即使是轻症新冠患者，在确诊后至少一年内患心血管疾病的风险也会增加（91）。与未感染新冠病毒的类似人群相比，新冠康复者患心力衰竭和中风等各类疾病的比例明显更高。值得注意的是，在 65 岁以下且没有肥胖或糖尿病等常见风险因素的人群中，这种风险增加的情况依然存在（91）。
新冠病毒感染与患者在急性期过后出现心血管疾病之间的关联机制尚未完全阐明。
在各种因素复杂的相互作用中，炎症失调和与年龄相关的免疫功能减退成为关键因素，对长新冠病症的发展产生重大影响（图 2）。目前对于长新冠中众多心血管并发症的病理生理学的理解，可以归类为与免疫失调和炎症、内皮功能障碍、微血管损伤以及神经信号传导功能障碍相关的几类（61, 89, 90）。然而，仔细审视后可以发现，炎症衰老和免疫衰老可能在所有这些类别中都起着核心作用。
图 2 长期新冠后心血管功能障碍的假定机制以及免疫衰老和炎症衰老在长期新冠中的作用。此图简要说明了炎症失调、免疫功能受损以及新冠病毒的直接作用之间复杂的相互作用，这些因素共同导致了新冠后患者的心血管功能障碍。此外，它还强调了免疫衰老和炎症衰老在加重长期新冠症状和延长心血管并发症方面的作用。促炎细胞因子水平升高导致持续的炎症状态。此外，新冠病毒可直接侵入心肌细胞，导致心肌损伤和细胞死亡。病毒还会感染内皮细胞，破坏血管的完整性和功能。心血管细胞中氧化应激增加、线粒体功能障碍以及能量生成受损会促进组织损伤和动脉粥样硬化。此外，补体介导的凝血病和微血管病变会加剧心血管损伤。新冠病毒（SARS-CoV-2）基因组整合到受感染的人类细胞 DNA 中可能会导致嵌合转录本的表达，这可能会持续激活免疫-炎症-促凝血级联反应。自身免疫，包括自身抗体的产生，进一步损害心血管组织。aIC：活化免疫细胞；Ck：细胞因子；Is：炎性小体；IL：白细胞介素；TNF：肿瘤坏死因子；CRP：C 反应蛋白；Cm：心肌细胞；aCm：凋亡心肌细胞；EC：内皮细胞；C：补体；CmC：补体介导的凝血病；SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型；chDNA：嵌合 DNA；aAb：自身抗体；COVID-19：2019 冠状病毒病。
探究机制途径有助于深入了解在新冠病毒感染急性期过后所观察到的多种心血管后遗症。从新冠病毒感染中恢复的个体所出现的心血管状况的多样性可能由多种机制共同作用所致（图 2）。其中一种机制涉及病毒直接侵入心肌细胞所造成的残留损伤，从而导致细胞死亡（92-95）。感染时，新冠病毒通过与血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体的相互作用进入心肌细胞。病毒的刺突（S）蛋白与宿主细胞表面的 ACE2 结合，促进病毒进入并引发后续感染（87, 96）。这种病毒与 ACE2 之间的相互作用对病毒的发病机制和疾病进展具有重要意义。在心肌细胞内，病毒劫持细胞机制进行复制，引发细胞应激，并触发一系列导致心肌细胞损伤和死亡的事件（61, 90, 97）。病毒成分的存在会激活先天免疫反应，包括释放促炎细胞因子和趋化因子，从而引发炎症和免疫细胞浸润（61, 90）。这种炎症反应加剧了细胞损伤，促使心肌细胞发生凋亡、坏死或焦亡。
病毒感染后内皮细胞的残留损伤可导致内皮功能障碍、炎症和微血栓形成，从而损害心肌灌注，加重心肌细胞损伤和死亡。此外，病毒感染会破坏心肌细胞内的细胞稳态和代谢过程，导致氧化应激、线粒体功能障碍和能量生成受损（61）。钙稳态和收缩功能的失调也可能发生，从而导致心肌功能障碍和最终细胞死亡。因此，内皮细胞感染和内皮炎，以及影响心肌组织内多种细胞类型的转录改变，可能发挥重要作用（98）。
此外，补体激活和补体介导的凝血病、微血管病变、ACE2 的下调以及肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统（RAAS）的失调，可能共同构成复杂的潜在致病因素网络（92-95）。补体激活（图 2）可能在免疫系统识别并响应病毒颗粒时发生，引发一系列导致炎症、组织损伤和免疫细胞募集的连锁反应。在长新冠中，补体激活失调可能导致过度炎症和组织损伤，尤其是在心血管系统（95）。此外，补体介导的凝血病是指由补体激活引发的异常凝血过程（图 2）。这种失调可导致微血栓形成和微血管病变，损害血流和组织灌注，特别是在小血管中。在长新冠中，补体介导的凝血病可能促进血栓事件的发生和微血管功能障碍，加剧心血管并发症。
除了在调节血压和血管张力方面发挥作用外，ACE2 还在平衡 RAAS 通路中另一种酶 ACE 的作用方面发挥着关键作用。ACE 将血管紧张素 I（Ang I）转化为血管紧张素 II（Ang II），后者具有血管收缩、促炎和促纤维化的作用。因此，作为 RAAS 通路关键调节酶的 ACE2 表达下调，可能是导致长新冠的另一种潜在机制（99, 100）。ACE2 表达下调可能是由于病毒感染或炎症反应所致，从而破坏了 RAAS 的平衡。这种失调会导致血管紧张素 II 水平升高，促进血管收缩、炎症、氧化应激和纤维化，所有这些都会导致长新冠中出现的心血管功能障碍和重塑。此外，由病毒感染引起的 RAAS 失调可能会对血压调节、体液平衡和血管功能产生全身性影响，从而促进长新冠心血管并发症的发生和发展（101）。
此外，有人假设新冠病毒（SARS-CoV-2）基因组整合到受感染的人类细胞 DNA 中是一种独特的机制（102）。这一过程可能导致嵌合转录本的表达，将病毒序列与细胞序列融合，从而可能持续激活免疫-炎症-促凝血级联反应（图 2）。
自主神经功能障碍、促炎细胞因子水平升高以及通过 Smad 途径激活转化生长因子-β（TGF-β）信号传导，进一步加剧了急性后心血管并发症，导致心肌纤维化和瘢痕形成（103）。在正常情况下，该信号传导途径有助于组织重塑和修复过程，但失调时也可能导致病理变化。在急性后新冠肺炎并发症的背景下，TGF-β 信号传导可能会加剧心肌纤维化和瘢痕形成，损害心脏功能。此外，它还可能促进心血管系统内的炎症，加重心肌炎并导致血管功能障碍（7、12、16）。其他潜在的急性后心血管并发症包括心律失常、血栓形成、心力衰竭和自主神经功能紊乱，每一种都可能显著影响心血管健康，并增加不良后果的风险（87, 89）。
除此之外，异常持续的过度免疫反应、自身免疫或病毒在免疫豁免部位的持续存在（在这些部位免疫反应受到抑制，使病毒得以逃避检测并建立持续感染）已被认为是新冠病毒感染后急性期外，包括心血管在内的后遗症的潜在解释（90, 95, 104）。
因此，这些不同机制之间复杂的相互作用揭示了新冠病毒感染康复后急性期后心血管并发症的多维性质。这些机制突显了长新冠病理生理学的多面性，并强调了针对多种途径采取广泛管理策略以减轻受影响个体心血管后遗症的重要性。新冠病毒对心血管系统的影响，尤其是在老年人群中，进一步凸显了全面了解衰老、免疫功能和炎症过程之间相互作用的必要性，以便为这一脆弱人群制定有针对性的策略来管理和预防心血管并发症。
总之，炎症衰老、免疫衰老和心血管衰老之间的相互作用形成了一个复杂的局面，对老年人的心血管健康产生了重大影响。了解其中复杂的分子和细胞机制，例如慢性炎症通路和免疫系统的变化，为理解与衰老相关的脆弱性提供了宝贵的见解。免疫衰老与炎症衰老之间的相互关系形成了一个自我强化的循环，从而加剧了心血管风险。认识到这些相互作用并针对它们进行干预，为打破这一循环、缓解老年人的心血管功能障碍提供了潜在的治疗机会。
长期新冠的出现又增添了一层复杂性，从而突显了炎症失调和与年龄相关的免疫功能障碍在持续性心血管并发症中的作用。这些持续性并发症的发病率升高，给公共卫生带来了重大挑战，因此有必要开展精心设计的研究来监测患有急性新冠后遗症的个体。启动此类研究至关重要，这突显了理解并应对长期新冠综合征长期影响的紧迫性。
因此，我们的这篇小型综述谦逊地为免疫衰老、炎症和心血管衰老之间复杂相互作用的持续探索做出了贡献。将其视为更广泛旅程中的一个垫脚石，我们希望这篇简明概述能够激发进一步的研究，从而促进创新干预措施，并最终提高我们在老龄化背景下对这些状况的理解和管理。
参考文献（略）。
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专辑总目录（衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列）已经发出文章为蓝色。
（1）特纳综合征的演变（链接）
（2上）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（2下）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016 年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（3）2024循证指南：卵巢早衰（ESHRE、ASRM、CRE-WHiRL和 IMS共同制定 ）（链接）
（4）原发性卵巢功能不全的研究进展
（5、1）原发性卵巢功能不全的线粒体功能障碍
（6）线粒体核糖体蛋白 MRPS22 突变导致原发性卵巢功能不全
（7）范科尼贫血通路FANCM基因纯合突变导致早发性卵巢功能不全的致病机制
（8）TP63 截短突变通过增强 CLCA2的转录激活导致细胞凋亡增加和卵巢早衰
（9）在小鼠模型中，人类纯合 HELQ 错义变体不会导致卵巢早衰
（10）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解
（11）卵巢早衰症致病性突变的概况
（12）下一代测序筛查匈牙利患者卵巢早衰相关基因
（13）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（14）卵巢早衰的寡基因基础：一项观察性研究
（15）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（16）人类衰老的代谢组学：进展、挑战和机遇
（17）线粒体调控炎症
（18、3）衰老的标志：成因与后果（链接）
（18、4）缺少的健康标志：心理社会适应（链接）
（18、5）运动保持健康的标志
（19）女性和男性不育症的遗传学
（20）卵巢早衰患者自身免疫性疾病的研究现状
（21）靶向全外显子组测序和果蝇建模，揭示原发性卵巢功能不全的分子基础
（22）疑似卵巢早衰的诊断挑战
（23）卵巢早衰：过去、现在和未来（1-5）
（24）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展
（25）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究
（26）女性生殖衰老的多组学见解
（27）特纳综合征中的高血糖：影响、机制和未来研究领域
（28）特纳综合征与长期临床特征相关的遗传变异分析
（29）生长激素治疗特纳综合征女孩代谢综合征的长期前瞻性研究
（30）特纳综合征：皮肤、肝脏、眼睛、牙齿和耳鼻喉科评估应得到改善
（31）特纳综合征患者的AMH和其他卵巢功能标志物——从儿科到妇科随访过渡的单中心经验
（32）特纳综合征女孩青春期和成年身高的正常化：瑞典生长激素试验开始向成年过渡的结果
（33）脆性 X 综合征
（34）育龄妇女中基于人群的 FMR1 携带者筛查
（35）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性
（36）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义
（37）FMR1 前突变携带者壁颗粒细胞中抗苗勒管激素表达水平失调
（38）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战
（39）TP-PCR检测育龄妇女和卵巢早衰妇女FMR1基因的分子特征
（40）自身免疫性甲状腺疾病中的MicroRNAs及其作为生物标志物的作用
（41）甲状腺自身免疫中的趋化因子
（42）Graves病的基因型–表型相关性
（43）影响性腺和肾上腺的罕见遗传性类固醇生成缺陷
（44）隐睾症和睾丸退化的遗传学
（45）雄激素合成与作用基础
（46）药物管理的表型变异：脆性X综合征的最新进展
（47）回溯：精原干细胞的细胞功能与JAKSTAT信号通路的关系
（48、1）与卵母细胞成熟相关的卵母细胞能力生物标志物：综述
（48、2）哺乳动物卵母细胞的非整倍体和母体衰老的影响
（49）外显子组测序鉴定与沙特女性继发性闭经和卵巢早衰 （POI） 相关的新变异
（50）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（51）卵巢早衰症的病因及治疗研究进展
（52）卵巢早衰：遗传原因和表型谱的新视角 _内分泌评论
（53）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（54）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（55）ESR1、HK3和BRSK1基因变异与自然绝经年龄和卵巢早衰有关
（56）早期卵巢衰老的遗传易感性增加了后代的新发突变率
（57）NADase CD38 是卵巢衰老的关键决定因素
（58）与原发性卵巢功能不全相关的选定遗传因素
（59）FSHR、ESR1 和 BMP15 多态性与原发性卵巢功能不全的相关性及荟萃分析
（60）基于干细胞的治疗潜力在女性卵巢衰老和不孕症中的应用
（61）卵巢早衰：不同病因的表型特征
（62）原发性卵巢功能不全的遗传学：新发展和机遇
（63）使用全面的基因和自身抗体检测提高原发性卵巢功能不全的诊断精度
（64）通过分子细胞遗传学方法诊断的与卵巢早衰相关的 X 染色体重排：病例报告和文献回顾
（65）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者新的潜在基因和变异
（66）卵巢早衰患者全外显子组测序：早期发现和早期干预
（67）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理
（68）卵巢早衰的治疗选择：更新的综述
（69）卵巢内富含血小板的血浆对卵巢储备不良或卵巢功能不全女性的价值：系统评价和荟萃分析
（70）卵巢内富血小板血浆：现状
（71）卵巢对卵巢内富血小板血浆（PRP）给药的反应：假说和潜在作用机制
（72）通过全外显子组测序在33名患有卵巢早衰的法国女性中鉴定出基因变异
（73）卵巢早衰（自然综述）
（74）卵巢早衰：长期影响的背景
（75）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（76）生殖行为与焦虑相关疾病的共同遗传基础
（77）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（78）表观遗传学与女性生殖衰老
（79）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（80）FSH 的分子作用机制
（81）FSHR 反式活化和寡聚化
（82）性腺外 FSHR 的表达和功能——是真的吗？
（83）提高高龄育龄妇女胚胎基因组和生殖能力评估的过去、现在和未来策略
（84）促卵泡激素受体 （FSHR） 多态性和多囊卵巢综合征
（85）促卵泡激素受体的结构–功能关系
（86）细胞内促卵泡激素受体运输和信号转导
（87）长链非编码核糖核酸 SNHG18 通过破坏卵巢衰老中的糖酵解诱导人颗粒细胞凋亡
（88）女性生殖障碍与抑郁或心境恶劣的流行病学和遗传学关联：一项孟德尔随机化研究
（89）对 500 名 POI 患者进行下一代测序，确定了新的负责单基因和寡基因变异
（90）在一组家族性卵巢早衰病例中进行全外显子组测序，在 50% 的家庭中存在广泛的致病性或可能的致病性变异
（91）先天性中枢性腺功能减退症的遗传学
（92）先天性雌激素生物合成障碍及其作用
（93）卵巢功能不全和卵泡发生缺陷的遗传学
（94）抗苗勒管激素的遗传学及其信号通路
（95）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者的新潜在基因和变异
（96）卵巢早衰的潜在治疗选择：实验和临床证据
（97）卵巢早衰–需要基因组图谱
（98）女性不孕症遗传病因研究进展
（99）卵巢早衰的分子遗传学
（100）表观遗传学与女性生殖衰老
（101）孕酮：肠道的神经保护性类固醇
（102）牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素
（103）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（104）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（105）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（106）衰老表观基因组及其再生
（107）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（108）用新兴的复兴战略让时光倒流
（109）自噬与年龄相关性疾病的细胞生物学
（110）自噬与疾病：未解之谜
（111）自噬体成熟的机制、调控和病理生理意义
（112）自噬与心脏衰老
（113）自噬的治疗性调节：哪种疾病是第一位的
（114）去乙酰化酶介导的自噬调控机制及其对疾病的影响
（115）自噬体生物合成与人类健康
（116）饥饿反击：自噬的表观遗传记忆
（117）衰老的表观遗传学调控：对衰老和疾病干预的启示
（118）健康衰老与疾病中的自噬
（119）细胞衰老在衰老和内分泌疾病中的作用
（120）生命、死亡和自噬
（121）DNA损伤在衰老过程中的核心作用
（122）衰老是神经退行性疾病的危险因素
（123）cGAS–STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病
（124）STING1网络调节自噬和细胞死亡
（125）分泌的免疫代谢物对免疫细胞功能的作用
（126）衰老的免疫系统促使实体器官衰老和老化
（127、1）衰老的表观遗传调控：对衰老和疾病干预的影响
（127、2）瞄准“衰老的标志”来减缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：事实还是虚构？
（128）从衰老研究的发现到健康衰老的治疗方法
（129）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（130）破解女性生殖衰老，促进健康长寿
（131）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（132）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（133）抑制IL-11信号传导延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（134）炎症与衰老：信号通路和干预疗法
（135）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（136）疾病和衰老中的基因调控网络
（137）功能失调的T细胞线粒体导致过早衰老
（138）深入了解T细胞在免疫器官衰老和年龄相关疾病中的作用和机制
（139）构建T细胞室：免疫细胞发育如何塑造功能
（140）T细胞衰老过程中的线粒体
（141）T细胞衰老的免疫学和细胞生物学
（142、1）T细胞衰老的标志（链接）
（142、2）衰老 T 细胞系统的特征
（142、3）免疫衰老的 T 细胞真的衰老了吗？
（142、4）探究运动对 CD4+ T 细胞可塑性的作用
（142、5）T 细胞在年龄相关疾病中的作用
（142、6）免疫衰老：分子机制和疾病（链接）
（142、7）通过靶向组织环境内的相互作用来增强衰老过程中的免疫力
（143）T 细胞在健康和疾病中的应用
（144）染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用及其与衰老和相关疾病的相关性
（145）染色质生物学和表观遗传学代谢格局的演变
（146）异染色质：衰老的表观遗传学观点
（147）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命
（148）用mTOR抑制剂靶向衰老生物学
（149）mTOR在营养、生长、衰老和疾病之间的关系
（150）与衰老相关的转录延长变化影响寿命
（151）肌肉干细胞与细胞外基质在组织微环境中的堵塞过程
（152）舒适和压力下的骨骼肌干细胞
（153）光生物调节对衰老骨髓间充质干细胞具有再生作用
（154）干细胞稳态和衰老过程中线粒体内质网串扰的动态调节
（155）骨骼肌干细胞研究进展
（156）肌肉骨骼稳态、疾病和再生中的细胞衰老
（157）GDF15通过增强肌肉的能量消耗来促进减肥
（158）生长激素对脂肪组织的影响：旧的观察，新的机制
（159）炎症和肿瘤进展：信号通路和靶向干预
（160）JAK-STAT信号通路的进化认知：自身免疫性疾病与癌症
（161）JAKSTAT信号通路：从实验室到临床
（162）The JAK-STAT pathway at 30（JAK-STAT 通路30年）
（163）衰老的代谢根源：干预机制和机会
（164）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（165）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长
寿命
（166、1）脂肪生成的生理和病理作用
（166、2）脂肪生成与衰老之间的相互作用：多酚在对抗脂肪生成相关衰老中的作用
（167）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（168）脂吞噬是一种选择性自噬，在代谢紊乱中的调节、功能和作用
（169）肠鞘脂具有代际神经保护作用
（170）衰老选择性地抑制白色和棕色脂肪组织中脂质丰度的振荡
（171）独立调节与年龄相关的脂肪积累和寿命
（172）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（173）母体衰老通过甜甜圈形线粒体的传递增加后代成年后的体型
（174）衰老图谱揭示了一个衰老样发炎的生态位，减缓了肌肉再生
（175）人纤维化免疫学
（176）纤维化：从机制到药物
（177）理解衰老的甲基团
（178）评估下的衰老：希望与挑战的再审视
（179、1）人类端粒生物学（障碍）疾病的遗传学（链接）
（179、2）端粒生物学障碍（疾病）（链接）
（180）神经退行性变的聚合途径，从遗传学到机制
（181、1）端粒和端粒酶：三十年的进展（链接）
（182、1）衰老和年龄相关疾病中的端粒功能障碍（链接）
（182、3）端粒：历史、健康与衰老的标志（链接）
（182、4）端粒生物学障碍中的 DNA 甲基化变异与表观遗传学衰老
（182、5）端粒功能与调控：从鼠类模型到人类衰老与疾病
（183）靶向衰老细胞以改善人类健康
（184）溶酶体在代谢和自身免疫性疾病中的作用
（185）针对人类疾病中的溶酶体：从基础研究到临床应用
（186）溶酶体生物学在自噬中的作用
（187）细胞命运的溶酶体质量控制：人类疾病的新治疗靶点
（188）溶酶体作为信号传导、代谢和质量控制的细胞中心
（189）从外周到神经元的溶酶体脂质信号调节寿命
（190）间歇性和周期性禁食、长寿和疾病
（191）饮食限制促进健康长寿的分子机制
（192）Sestrin是干细胞功能和寿命对膳食氨基酸反应的关键调节因子
（193）细胞衰老：从抗癌武器到抗衰老靶点
（194）利用衰老治疗癌症
（195）癌症细胞治疗诱导和自发衰老的机制及意义
（196）癌症细胞衰老的临床检测及预后意义
（197）衰老的肿瘤细胞：癌症斗争中被忽视的对手
（198）炎症促进突触核蛋白病的传播
（199）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（200）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预
（201）细胞衰老的生理和病理后果
（202）衰老中的分子损伤
（203）衰老和长寿中的宿主和微生物群代谢信号
（204、1）细胞衰老的多种特征改变和可用的治疗策略
（204、2）对抗免疫衰老——哪些治疗策略有希望？
（204、3上）15 年生存优势：免疫韧性作为健康老龄化的良性力量
（204、3下）免疫韧性：改写健康老龄化的规则
（204、4）衰老科学及其前景
（204、5）人类免疫健康的统一衡量标准
（204、6）衰老与炎症
（204、7）免疫衰老与炎症衰老：机制及其在疾病中的作用
（204、8）免疫衰老中免疫细胞死亡的分子机制
（204、9）免疫衰老与传染病
（204、10）病毒和细菌感染对衰老和免疫衰老的贡献
（204、11）免疫衰老的分子和细胞机制：通过干预措施和生活方式改变进行调节
（204、12）身体成分与衰老：多酚对衰老相关事件的影响
（204、13）自身抗体在肥胖、衰老和免疫衰老之间的关联作用
（204、14）久坐不动生活的潜在危害：分子、细胞及系统机制的洞见
（204、15）炎症、免疫衰老和心血管衰老：洞察COVID的长期影响
（204、16）雌激素是抑制COVID – 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、17）性激素在SARS-CoV-2易感性中的作用：关键因素还是混杂因素？
（204、18）与衰老相关的免疫疾病：分子机制与治疗策略
（204、19）T细胞衰老与耗竭：机制及临床意义
（204、20）T 细胞免疫衰老：类风湿关节炎的关键角色
（204、21）免疫衰老与类风湿性关节炎
（204、22）性类固醇和自身免疫性风湿病最新进展
（204、23）自身免疫性疾病的发病机制
（204、24）性与免疫反应之间的关联
（204、25）免疫反应中性别差异的机制与后果
（204、26）雌激素是抑制COVID – 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、27）SARS-CoV-2 性别易感性的候选基因
（204、28）尽管存在炎症压力，但免疫系统的恢复力仍能促进长寿，并带来良好的健康结果，包括增强对感染的抵抗力
（204、29）衰老过程中记忆细胞生成时 T 细胞命运的决定
（204、30）TCF1 在 T 细胞免疫中的作用：一个拓展的前沿领域
（205）细胞衰老作为年龄相关疾病的治疗靶点：综述
（206）细胞衰老与senolytics：通往临床的道路
（207）细胞衰老：好、坏和未知
（208）细胞衰老及其在白色脂肪组织中的作用
（209）细胞衰老在心脏病中的作用：基础生物学和临床相关性
（210）脂滴的生物合成及其在健康和疾病中的作用
（211）针对人类疾病中衰老细胞的策略
（212）老龄化的组合干预
（213）老龄化的信息论
（214）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（215）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（216）促进心脏代谢健康和减缓心血管衰老的十个技巧
（217）表观遗传衰老和人类长寿的多组学基础
（218）表观遗传信息的丢失会导致衰老，恢复可以逆转衰老
（219）长寿因子klotho诱导血小板因子，增强年轻和衰老小鼠的认知能力
（220）血小板因子减轻炎症和拯救衰老认知
（221）血小板衍生的运动因子CXCL4血小板因子4使老年小鼠海马神经发生恢复活力并恢复认知功能
（222）化疗抵抗谁在作怪–成纤维细胞
（223）p53突变对ATO的不同拯救能力是由内在突变特性预先决定的
（224）昼夜节律自噬驱动iTRF介导的寿命
（225）NAD+稳态在健康和疾病中的作用
（226）通过药物发现减缓衰老
（227）人类极端长寿的遗传学指导健康老龄化药物的发现
（228）转录因子CREB3是高脂饮食诱导的肥胖和能量代谢的强效调节因子
（229）慢性复制应激通过受损的 parkin 活动诱发线粒体功能障碍
（230）复制应激是细胞衰老和衰老的驱动因素
（231）压力会增加生物年龄，恢复后会恢复
（232）来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况
（233）核重编程因子的瞬时非整合表达促进了人体细胞衰老的多方面改善
（234）体内循环诱导FOXM1转录因子延迟自然和早衰表型，延长健康寿命
（235）DNA复制叉对临床相关遗传毒性应激的可塑性反应
（236）健康和疾病中的线粒体动力学：机制和潜在目标
（237）线粒体作为常见疾病的治疗靶点
（238）线粒体相关的程序性细胞死亡作为年龄相关疾病的治疗靶点
（239）线粒体对衰老的多效性影响
（240、1）线粒体自噬在人类健康、衰老和疾病中的作用
（240、2）线粒体自噬可抑制衰老过程中胞质mtDNA 依赖性 cGASSTING 炎症的激活
（240、3）线粒体自噬途径及其在人类疾病中的意义
（240、4）衰老过程中线粒体的异质性与相互作用：是时候转变观念了吗？
（240、5）线粒体功能障碍与其他衰老特征之间的相互作用：为促进健康老龄化的干预措施铺平道路 
（240、6）线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的作用：从机制到治疗进展
（240、7）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面
（240、8）线粒体功能障碍：机制及治疗进展
（240、9）线粒体与细胞死亡相关的炎症
（240、10）线粒体疾病：从分子机制到治疗进展（上）
（240、10）线粒体疾病：从分子机制到治疗进展（下）
（241）人类衰老中基本细胞过程之间的协调丧失
（242）表观遗传年龄与人类细胞衰老标志之间的关系
（243）生物学衰老背后的代谢组学全景图谱
（244）母体外周血表观遗传时钟加速老化与早产
（245）灵长类动物妊娠的多组织代谢组图谱
（246）怀孕如何改变大脑
（247）妊娠、催乳素和白质再生
（248）妊娠、进展和终止对人类（母体）生物衰老的影响
（249）妊娠诱导的代谢重编程和对衰老应激的再生反应
（250）成熟：母性对认知和大脑的终身影响
（251）妊娠期肠道微生物群的宿主重塑和代谢变化
（252）调节一碳叶酸循环作为长寿的共同代谢特征
（253）铁死亡：过去、现在和未来
（254）铁中毒的诱导剂和抑制剂研究进展
（255）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（256）自噬介导铁死亡过程中的扩增环
（257）自噬作为细胞死亡机制的调节因子
（258）铁死亡：一种连接氧化应激、炎症和心血管疾病的细胞死亡
（259）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（260）铁死亡：机制和与疾病的联系
（261）铁在推动能源生产与引发铁中毒中的双刃剑作用
（262）铁死亡与双向调节因子
（263）靶向PHB2的小分子对非经典铁死亡的抑制作用
（264）细胞器特异性调节铁死亡
（265）铁死亡：分子机制和健康影响
（266）铁死亡在衰老中的意义
（267）L-苏氨酸通过加速秀丽隐杆线虫铁蛋白依赖性铁死亡的抑制来促进健康
（268）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（269）一种新的AMPK亚型通过促进膜流动性自主介导葡萄糖限制诱导的非细胞寿命
（270）膳食中的硫醇会加速秀丽隐杆线虫的衰老
（271）计算机崩溃：神经炎症中的细胞凋亡与坏死性凋亡
（272）坏死性凋亡的分子机制：关于新型坏死性凋亡调节因子的最新发现
（273）坏死性凋亡的双重功能
（274）铁死亡：机制、生物学和在疾病中的作用
（275）焦亡与坏死性凋亡：相似性、差异性和串扰
（276）线粒体作为细胞死亡的多方面调节因子
（277）程序性坏死和疾病：我们中断您的常规程序，给您带来坏死性炎症
（278）程序性细胞死亡途径的新兴连接及其生理意义
（279）调控细胞死亡的分子机制
（280）慢性炎症中的细胞死亡：打破循环以治疗风湿性疾病
（281）线粒体凋亡装置中的亚致死信号：有害副产品还是生理事件
（282）不同类型的细胞死亡及其在疾病形成中的转变
（283）当细胞死亡出错时：凋亡失败和有丝分裂细胞死亡的炎症结果
（284）疾病中的凋亡细胞死亡——NCCD 2023的最新认识
（285）SIRT6恢复能量稳态延长健康寿命
（286）脑功能和神经退行性疾病中的炎症信号传导
（287）迟发性阿尔茨海默病的衰老、病理负担和神经胶质衰老累积假说
（288）朋友还是敌人：病理性tau在神经元死亡中的作用
（289）星形细胞白细胞介素-3编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病
（290）小胶质细胞特异性α-突触核蛋白过表达导致吞噬耗竭和氧化毒性的严重多巴胺能神经变性
（291）突触作为阿尔茨海默病的治疗途径
（292）Tau通过PQBP1-cGAS-STING通路激活小胶质细胞，促进脑部炎症
（293）阿尔茨海默病中的神经元过度兴奋：这种异常表型背后的驱动因素是什么？
（294）神经元谷胱甘肽丢失导致神经退行性变，涉及gasdermin激活
（295）Aβ通过NOX2诱导的小鼠氧化应激引发脑低代谢、网络功能障碍和行为异常
（296）神经炎症在神经退行性变发展中的作用
（297）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（298）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（299）衰老生物学与治疗学：治疗衰老和慢性疾病的天然和合成疗法
（300）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（301）免疫衰老 – 自身免疫性疾病的一种机制（链接）
（302）细胞外基质整合线粒体稳态
（303、1）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力及潜在体外受精结局的生物标志物
（303、2）白细胞端粒长度与子宫内膜异位症风险增加有关：一项双向两样本孟德尔随机化研究
（303、3）基于全基因组测序的荷兰家庭三联体端粒长度分析表明，母系遗传作用更强且 RRM1 基因发挥着一定作用
（305）衰老过程中内源性逆转录病毒的复活会加剧衰老现象
（307）衰老过程中的分子损伤
（308）人类衰老的遗传学
（310）百岁老人细胞因子网络的综合分析
（311）抑制白介素 – 11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（312）miR-29 是与衰老相关表型的重要驱动因素
（313）非编码 RNA 对衰老和寿命的影响
（314）早老素 A 和 ZMPSTE24 在早衰和生理性衰老中的作用
（315）衰老的人类神经元和少突胶质细胞中体细胞突变模式的对比
（316）健康与疾病状态下中心法则中的甲基化：新的治疗策略
（317）抗免疫细胞组成变化的表观遗传时钟的发展
（318）基于主成分的临床衰老时钟可识别健康衰老的特征及临床干预目标
（319）基于大规模肠道微生物组和人类基因表达数据开发出的精准衰老时钟
（320）衰老生物标志物的验证
（321）从多组学研究中确定的器官和系统的不同生物年龄
（322）生活方式因素与代谢组学衰老生物标志物：三项前瞻性队列研究中横断面和纵向关联的荟萃分析S
（323）端粒长度与人类一生中的实际年龄：对 414 个研究样本（包括 743,019 名个体）的系统综述和荟萃分析
（324）PCSK9 在代谢与疾病中的作用
（325）表观遗传年龄在白天波动
（326）TXNRD1 促进衰老细胞的先天免疫反应，对与年龄相关的炎症具有影响
（327）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示
（328）女性胸腺退化及雌性性激素对胸腺上皮细胞的影响
（329）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（330）衰老与免疫衰老的最新进展：机制与治疗策略（链接）
（331）衰老引起的免疫改变：机制和干预策略
（332）疾病中的三级淋巴结构：免疫机制和治疗进展
（333）SIRTs 激活剂白藜芦醇及其衍生物在自身免疫性疾病中的研究进展
（334）免疫衰竭和先天免疫衰老对自身免疫性疾病的影响
（335）健康和疾病中的巨噬细胞衰老
（336）代谢失衡驱动自身免疫性疾病中免疫细胞表型转换：打破 T 细胞和 B 细胞相互作用的平衡
（337、1）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合
本文：（337-2）炎症衰老、免疫衰老与心血管衰老：对长期新冠影响的见解
（337-3）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（338、1）肥胖和全身性炎症导致的自身免疫性疾病后遗症
（338、2）衰老和肥胖与睾丸内睾酮血清生物标志物17-羟基孕酮降低的关系
（339）免疫衰老、衰老与成功衰老
（340）类风湿关节炎中的免疫衰老
（344）核自噬延缓衰老并保持生殖细胞的永生性
（353、2）衰老使适应性免疫系统从“治疗者”转变为“破坏者”
（353、3）衰老和疾病中衰老细胞的免疫监视
（353、4）衰老、自然杀伤细胞与癌症：在衰老与疾病交汇处的探索
（354）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（355）营养、内分泌、免疫和心脏代谢失调重叠的不孕不育——一项专注于不孕夫妇生化内表型的研究
（356）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（357）女性生殖衰老的多组学见解
（358）细胞衰老：好的、坏的和未知的
（359）慢性病、炎症和香料：它们是如何联系的？
（360）在人类疾病中靶向衰老细胞的策略
（361）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（362）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（363）抑制 IL-11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（364）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（365）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（366）巨噬细胞在卵巢功能和卵巢衰老中作用的新认识
（367）适应在衰老中的意义–从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解
（368）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（369）多胺代谢产物亚精胺在女性生殖衰老过程中通过增强线粒体自噬使卵母细胞质量恢复活力
（370）从边缘到中心先天免疫50年进展
（371）衰老过程中的线粒体–核通讯表观遗传学视角
（372）细胞衰老研究进展综述
（373）昼夜节律对衰老和长寿的重要性
（374）衰老相关的卵巢衰竭和不孕–褪黑素拯救（链接）
（375）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（376）NAD+代谢对卵巢衰老的影响
（377）女性卵巢衰老机制的研究进展
（378）自身免疫方案饮食：针对自身免疫性疾病患者的个性化排除饮食法（链接）
（379）阿司匹林和铁缺乏症之谜：铁螯合代谢物的重要缺失环节
（380）一种自身免疫性转录回路导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能障碍
（381）妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常的原因分析
~~等。
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