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2025年5月17日，韩国保健产业振兴院Gunhyuk Park在Journal of Neuroin­ammation发表：Rebamipide (Mucosta®), a clinically approved drug, alleviates neuroinfammation and dopaminergic neurodegeneration in a Parkinson’s disease model，揭示了瑞巴派特（Mucosta®）一种临床批准的药物在帕金森病模型中显示出减轻神经炎症和多巴胺能神经元变性的效果。

帕金森病（PD）以多巴胺能神经元丢失、神经炎症和运动功能障碍为特征。PD是一种多因素参与的疾病，其中由NLRP3炎性小体激活驱动的神经炎症在其病理进展中起着重要作用。因此，作者旨在评估一种已获临床批准的抗炎药物瑞巴派特（商品名Mucosta®）通过靶向NLRP3炎性小体在PD中的治疗潜力。使用BV2小胶质细胞和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠模型，研究了瑞巴派特对神经炎症、多巴胺能神经元保护以及运动功能障碍的影响。研究发现，瑞巴派特通过抑制NLRP3与NEK7的相互作用，减轻了小胶质细胞的活化及其下游的神经炎症反应，从而在MPTP诱导的PD模型中实现了对多巴胺能神经元的保护。在MPTP小鼠模型中，瑞巴派特通过干扰炎性小体的激活，显著下调了IL-1β水平、小胶质细胞活化和多巴胺能神经元的损失。此外，该药物还保留了纹状体中的多巴胺水平，并改善了包括运动迟缓和运动协调障碍在内的运动功能缺陷。在NLRP3基因敲除小鼠中，瑞巴派特的神经保护作用被消除，进一步验证了其作用机制依赖于NLRP3。

图一 瑞巴派特的化学结构

为了研究瑞巴派特对α-突触核蛋白和MPP⁺诱导的小胶质BV2细胞毒性的保护作用，作者进行了乳酸脱氢酶（LDH）检测。结果显示，瑞巴派特在50μM浓度下对BV2小胶质细胞具有细胞毒性，但在0.001–10μM浓度范围内，在处理12小时后未表现出明显毒性。与对照组相比，α-突触核蛋白和MPP⁺的孵育显著增加了BV2细胞中LDH的释放。此外，体内实验显示，在剂量高达20mg/kg时，未观察到多巴胺能神经元死亡，表明瑞巴派特在此剂量范围内是安全的。瑞巴派特可显著抑制由α-突触核蛋白和MPP⁺引起的IL-1β和IL-18分泌以及细胞毒性，但对肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-6水平没有显著影响。瑞巴派特处理可降低NLRP3炎性小体和p20的分泌，并减少前体胱天蛋白酶-1的水平，但对ASC水平无明显影响。为了进一步评估瑞巴派特是否具有抑制NLRP3炎性小体激活的潜力，使用AutoDock Vina和Schrödinger Maestro进行了分子对接分析。分子对接分析结果显示，瑞巴派特与NLRP3-NEK7复合物具有最强的结合亲和力，其次为全长NLRP3和全长ASC。瑞巴派特能够同时与NLRP3和NEK7形成氢键和卤素相互作用，提示其可能在干扰或稳定两者相互作用方面发挥作用。随着瑞巴派特浓度的增加，其与NLRP3和NLRP3-NEK7复合物的结合亲和力也随之增强。综合来看，这些结果表明瑞巴派特可以直接与NLRP3-NEK7复合物结合，支持其作为NLRP3炎性小体调节剂的潜在作用。相比之下，瑞巴派特以剂量依赖的方式显著抑制了由这些NLRP3炎性小体激活剂引起的IL-1β分泌。

图二 瑞巴派特对MPTP诱导小鼠运动功能障碍的保护作用

为了评估瑞巴派特对MPTP诱导的运动功能改变的影响，作者进行了旷场实验。结果显示，在第7天，MPTP显著减少了小鼠的移动距离，而瑞巴派特治疗显著增加了小鼠的移动距离。此外，还进行了转棒实验以评估瑞巴派特对MPTP引起的运动协调障碍和姿势失衡的影响。与对照组相比，MPTP显著降低了小鼠在转棒上的停留时间；然而，瑞巴派特治疗显著延长了该时间。还进行了爬杆试验评估瑞巴派特对MPTP诱导的运动迟缓的影响。结果发现，瑞巴派特显著缩短了转身时间和下杆时间，表明其对运动功能具有改善作用。

图三 NLRP3基因敲除消除了瑞巴派特在Cas9^Ctrl和NLRP3^KO小鼠中对 MPTP诱导运动障碍的保护作用

作者利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了NLRP3基因敲除（NLRP3KO）小鼠，以进一步研究NLRP3炎性小体在瑞巴派特抗PD作用中的机制。结果显示，在NLRP3Ctrl小鼠中，MPTP给药引发了显著的神经功能损伤，而瑞巴派特治疗可明显改善这些症状。相比之下，在NLRP3KO小鼠中，MPTP引起的神经毒性较轻，尽管仍有适当的神经损伤表现。此外，在NLRP3KO小鼠中，瑞巴派特治疗未显示出任何治疗效果。综上所述，瑞巴派特通过作用于NLRP3炎性小体发挥抗炎作用，在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中保护多巴胺能神经元，并改善与帕金森病相关的运动功能障碍。

本研究表明，瑞巴派特在BV2小胶质细胞和MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中，通过依赖于NLRP3的机制发挥了抗炎和神经保护作用，提示其在治疗由NLRP3驱动的神经退行性疾病中具有潜在应用价值。干扰NLRP3与NEK7的相互作用可能成为抑制帕金森病中神经炎症的一个有前景的治疗策略。未来的研究应进一步评估瑞巴派特在多种神经退行性疾病模型中的长期安全性、药代动力学和治疗效果。