《Neurosurgical Review》 2025 年5月15日在线发表土耳其University School of Medicine,的Yavuz Samanci , Serhat Aydin , Ali Haluk Düzkalir ,等撰写的《先期无框架大分割伽玛刀放射外科治疗大后颅窝转移瘤。Upfront frameless hypofractionated gamma knife radiosurgery for large posterior Fossa metastases》（doi: 10.1007/s10143-025-03572-4.）。
简介
大的，特别是后颅窝（pf-METs）的，转移性脑肿瘤（METs）的治疗，是具有挑战性的。虽然手术可以缓解症状，但它有并发症的风险，如柔脑膜病（LMD）。先期大分割伽玛刀放射外科（hf-GKRS）已被证明是治疗大的转移瘤的替代方法。
大约三分之一的癌症患者发展为转移性脑瘤（METs），由于全身治疗的进步延长了生存期，发病率不断增加。其中，大约20%发生在后颅窝（pf-MET），传统上采用手术干预来缓解症状，特别是那些由大的pf-MET引起的肿块占位效应。然而，实现持久的局部控制（LC）需要术后放疗（RT）。此外，后颅窝手术有进一步转移性播散或柔脑膜疾病（LMD）的风险，可能影响后续RT治疗的疗效。
尽管立体定向放射外科治疗（SRS），特别是大分割SRS （hf-SRS）对其他部位的大METs的疗效已经得到了充分的证明，但很少有研究专门针对分阶段SRS （ss-SRS）治疗在大的pf -METs中的应用。与ss-SRS不同，ss-SRS需要30天的修复间隔，如Angelov等所建议的，并且如Lo等人所表明的，使依从性复杂化，每日hf-SRS为治疗大的pf-METs提供了更实用和有效的方法。大分割也允许对邻近健康组织的低剂量，进一步提供一种生物学上有利的方法。
这项单中心研究旨在专门评估未治疗过的（treatment-naïve）大的（>4cm³）pf-METs的先期无框架大分割伽玛刀放射外科（hf-GKRS）的疗效和安全性。
材料和方法
本研究评估了先期hf-GKRS治疗未治疗过的（treatment-naïve）大的后颅窝转移瘤（pf-METs）的疗效和安全性。在这项回顾性单中心研究中，从2017年10月到2024年6月，40例患者42个后颅窝转移瘤（pf-METs）接受了hf-GKRS治疗。符合研究条件的患者为18岁或以上，组织学证实为恶性肿瘤，较大的pf-METs (>4 cm3)，并且至少进行两次随访MRI扫描。主要终点是局部控制（LC），次要评估远处颅内失效（DICF）、颅内无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性。
本回顾性研究经Koç大学机构伦理审查委员会批准（批准号：2022.022.IRB1.017）。所有受试者在纳入之前都同意参与。
该研究包括40名患者（42个pf-METs），他们在2017年10月至2024年6月期间接受了hf-GKRS。符合条件的患者年龄≥18岁，组织学证实的恶性肿瘤，较大的pf-METs （>4cm³），至少两次随访MRI扫描。排除既往手术切除或靶pf-MET照射的患者。由于急性梗阻性脑积水的风险，第四脑室完全消失的患者也被排除在外。部分消失的病例要谨慎处理，特别是无症状的患者。有脑积水放射影像学证据的患者被排除，除非他们之前接受过脑脊液（CSF）分流。
hf-GKRS的选择基于多种因素，包括医疗上的不可操作性、多发性METs或患者的偏好。手术不合格主要由功能状态差（Karnofsky Performance Scale [KPS] < 70）或广泛的全身性疾病负荷确定。采用RTOG递归划分分析（RPA）[8]和分级预后评估（GPA）量表对患者进行分类，并记录并发的全身治疗，包括化疗、靶向治疗和/或免疫治疗。虽然RPA仍然是一种广泛使用的预后工具，但GPA提供了更精细的分层，特别是在不同的原发性恶性肿瘤之间。由于我们的队列的异质性，没有纳入诊断特异性GPA （ds-GPA）分层。所有患者均经组织病理学证实其原发恶性肿瘤；然而，肺癌的特异性突变或受体状态(如EGFR、ALK、KRAS；HER2（乳腺癌的ER/PR）未包括在本分析中。
hf-GKRS使用Leksell伽玛刀®Icon™（Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden）进行，详细方法见上文。在缺乏最佳治疗方案的既定指南的情况下，hf-GKRS方案是根据肿瘤特征、患者相关因素和剂量限制来确定的。通过计算α/β比为10的2 Gy当量剂量（EQD2）来评估不同给药方案的有效性。计算正常脑组织（3次方案为V18、V21、V24, 5次方案为V25、V28.8、V30）和脑干组织（3次方案为V15.9, 5次方案为V23，两者均为Dmax）的剂量指标。治疗是连续几天进行的，没有额外的间隙。所有患者在SRS期间均接受地塞米松治疗，GKRS后1-2周开始逐渐减量。
在初始hf-GKRS后1-2个月进行常规临床评估和MRI扫描，随后每2-4个月根据影像学和临床表现进行评估。放射影像学评估采用神经肿瘤学脑转移瘤反应评估标准，该标准将治疗反应分类如下：完全缓解（CR），部分缓解（PR）（病变大小减少≥30%），进展性疾病（PD）（病变大小增加≥20%），或不符合CR， PR或PD标准的疾病稳定（SD）。主要终点是LC率，定义为达到CR、PR或SD的病变比例，监测直至局部失败（LF）或死亡。颅内无进展生存期（PFS）定义为到LF、远端颅内功能失效（DICF）或死亡的时间，而总生存期（OS）定义为从治疗到最后一次随访或死亡的时间。不良事件按照不良事件通用术语标准5.0进行分类。
统计分析
使用SPSS 29.0 （Statistical Package for Social Sciences, SPSS Inc., Chicago， IL， USA）和Rstudio 2023.09.1 Build 494进行统计分析。所有检验均为双侧检验，p < 0.05为差异有统计学意义。LC和LF以每个肿瘤为基础进行分析，而OS、PFS和DICF以每个患者为基础进行评估。LC采用Fine-Gray比例风险模型进行分析，将死亡视为竞争事件。采用Kaplan-Meier估计和多变量Cox比例风险模型分析PFS和OS。将单因素分析中p值< 0.2的临床相关变量纳入多因素模型。计算风险比（hr）和95%置信区间（CI），以评估这些变量对生存结果的影响。
结果
在中位随访6个月（平均13.7个月）期间，88.1%的pf-METs患者获得了LC。6个月、12个月和24个月的LC率分别为95.8%、95.8%和74.5%。局部失效（LF）发生率为11.9%，中位复发时间为12个月。35%的患者有DICF，无LMD病例报告。颅内PFS在6、12和24个月时分别为54.1%、39.0%和16.7%，中位PFS为8个月。1例（2.5%）出现症状性脑积水。控制原发肿瘤状态（HR: 0.17, p = 0.036）与较低的死亡风险显著相关，而其他参数不能预测LC、DICF或颅内PFS。
表1概述了该队列的基线特征和临床特征。大多数患者为男性（60%），中位年龄为63.5岁。肺癌是最常见的原发性恶性肿瘤（37.5%）。从最初诊断到颅内转移的中位时间为26个月。小脑是pf-METs最常见的部位（95.2%），50%的患者有多发性颅内METs（范围：2-14）。头痛是最常见的症状（30%），而57.5%的患者没有神经功能障碍。大多数患者功能状态良好，KPS评分中位数为90分。大部分被划分为RPA II级（67.5%），其中GPA为2分的学生最多（32.5%）。7例患者（17.5%）有非靶向SRS病史，6例患者同时接受全身治疗。
表1研究队列的基线特征和临床特征
表2总结了放射外科数据。转诊hf-GKRS最常见的原因是患者偏好（37.5%）。从转移诊断到hf-GKRS的中位间隔为1周，中位治疗量为8.1 cm³。采用了四种不同的给量方案：9名患者24 Gy/分3次（范围：4.2-13 cm³），7名患者27 Gy/分3次（范围：4.1-15 cm³），2名患者25 Gy/分5次（范围：8.4-15 cm³），24名Pf – METs患者30 Gy/5分（范围：4.1-17.7 cm³）。这些方案的EQD210值分别为36 Gy、42.75 Gy、31.25 Gy和37.5 Gy。正常脑组织的中位剂量指标为：V18时22.3 cm³，V21时17.95 cm³，V24时14.85 cm³（分3次）；V25时为18.95 cm³，V28.8时为15.5 cm³，V30时为14.15 cm³。分3次V15.9组和分5次V23组脑干中位剂量均为0 cm³。脑干中位Dmax为3次10.65 Gy， 5次12.35 Gy（表3）。
表2研究队列的基线放射外科特征
表3 分3次和分5次伽玛刀放射治疗对正常脑组织和脑干的中位剂量指标
中位随访时间为6个月（范围：4-51个月，平均：13.7个月），相对较短的随访时间主要由患者相关因素驱动，包括高全身性疾病负荷和部分病例的早期死亡。该队列的LC率为88.1%。神经影像学显示24个肿瘤（57.1%）表现为PR， 13个肿瘤（31%）保持稳定。估计6、12和24个月的累积LC率分别为95.8% （95% CI: 73.9-99.4）、95.8% （95% CI: 73.9-99.4）和74.5% （95% CI: 36.9-91.7）。一个代表性的案例如图1所示。
图1。大分割伽玛刀放射外科的一个示范病例。60岁男性，有结肠癌病史，表现为头晕，后颅窝转移瘤（9.7 cm3）。由于手术风险，患者接受了放射外科治疗，病灶在40%等剂量线(a)上分5次接受30 Gy的边缘剂量治疗。术后2个月(B)、5个月(C)和13个月(D)随访影像显示局部控制。患者在分析时仍然活着。
LF发生在5例pf-METs（11.9%）中，中位体积为8.6 cm³（范围：5.5-15 cm³），中位发病时间为12个月（范围：4-24个月）。这些pf-METs患者接受了重复SRS，其中4例（80%）在第二次手术后出现消退。然而，在一个病例中，由于持续的PD，在第二次SRS后12个月需要手术干预。14例患者（35%）观察到DICF，中位进展时间为5.5个月（范围：1-33个月）。值得注意的是，这些患者都没有表现出LMD的迹象。估计颅内PFS在6、12和24个月分别为54.1%、39.0%和16.7%，中位PFS为8个月（95% CI: 3.0-13.0）。
1例（2.5%）3级脑积水在hf-GKRS后6周被发现，患者为63岁男性肺癌患者，表现为中度头痛和身体失衡。这需要脑室腹腔分流术。截至分析日期，8例患者（20%）死亡。其中，只有1例（12.5%）患者死于广泛颅内疾病引起的神经系统原因，其余87.5%（7例）患者死于全身性疾病进展。6个月、12个月和24个月的总生存率分别为58.5%、46.0%和29.6%（图2）。
图2。研究队列的局部控制(A)、基于边缘剂量的局部控制(B)、基于组织学的局部控制(C)和总生存估计(D)
在OS的多变量Cox比例风险模型中，控制原发肿瘤状态是唯一与生存率显著相关的变量。原发肿瘤得到控制的患者死亡风险显著降低（HR = 0.17, 95% CI: 0.03-0.89, p = 0.036）。
其他协变量均无统计学意义。在将死亡作为竞争事件考虑在内的多变量细灰色回归分析中，所有评估的协变量——包括原发组织学（肺与其他）、病变体积、总剂量、最大剂量或辅助全身治疗的使用——都与局部控制无显著关联。亚分布风险比范围为0.86 – 1.80，p值均为> 0.2。该分析表明，在早期随访期间，LF的累积发病率仍然很低，但由于高竞争死亡风险，无法可靠地评估中位随访后的发病率(图2；表4)。
表4局部控制（LC）和总生存期（OS）的多变量回归结果。
讨论：
这是第一个专门评估无框架hf-GKRS治疗未治疗过的（treatment-naïve）大的pf-METs的疗效和安全性的研究，由于后窝复杂的解剖结构和与质量效应相关的风险，这是一个特别具有挑战性的METs亚群。我们的研究结果显示LC率很高，6个月和12个月时为95.8%，24个月时为74.5%，与其他放射外科或外科入路的结果相当。这些结果支持hf-GKRS作为不符合手术条件或拒绝手术干预的大的pf-METs患者的可行治疗选择。然而，还应该注意的是，我们的研究队列完全由未接受过治疗的（treatment-naïve）相对保存神经功能的患者组成（中位KPS: 90），这反映了一个高度选择的pf-MET患者亚组。这种设计选择允许在没有先前局部治疗的混杂效应的情况下对hf-GKRS疗效进行更统一的评估。然而，这也限制了我们的研究结果在更广泛的pf-MET人群中的推广，其中许多人可能表现为症状性脑积水、脑干压迫或先前进行过手术切除。这些患者通常表现出较低的表现状态，可能需要更紧急的手术干预。因此，虽然我们的研究结果表明，在精心挑选的、稳定的候选者中，先期hf-GKRS既安全又有效，但在将这些结果推断到更复杂或有症状的病例时，需要谨慎。此外，虽然我们的研究结果表明，hf-GKRS后短期LC对大pf-METs患者有利，但这种解释应谨慎进行。由于随访时间有限，全身性疾病进展的发生率高，LC的长期持久性尚不确定。标准Kaplan-Meier方法倾向于高估LC，因为它将死亡视为一种审查事件，而不是一种竞争风险。因此，我们使用Fine-Gray模型进行了竞争风险分析，该模型在存在竞争事件（如死亡）的情况下提供了更保守和临床现实的LC估计。结果再次证实，虽然早期LF不常见，但在该队列中关于长期控制的结论仍应是暂定的。未来的研究需要更大的样本量和更长的随访时间来更明确地表征该人群的长期LC。
手术与放射外科治疗后颅窝转移
为pf-MET选择合适的治疗方法需要综合评估各种因素，包括原发癌症类型、肿瘤大小、临床状况和全身性疾病的程度。由于急性阻塞性脑积水的风险，神经外科医生和肿瘤学家对pf-METs特别谨慎，如果不及时治疗，可能会迅速发展为昏迷和死亡。因此，对这些肿瘤进行紧急手术切除是一种趋势。然而，手术干预也有明显的缺点，包括其侵袭性，恢复时间长，全身治疗中断，以及LMD， CSF瘘，小脑缄默症综合征和感染等并发症的风险增加。在这些风险中，LMD尤其令人担忧，因为受影响的患者中位生存期仅为2-4个月。
一些研究报道，与幕上肿瘤相比，幕下肿瘤与切除后LMD的相关性较强。Siomin等发现，对于pf-METs，手术切除后LMD的发生率明显高于放射外科治疗后（50%对6.5%）。然而，在该研究中，放射外科治疗组和手术组之间的OS没有显著差异，这表明尽管SRS可能降低LMD风险，但其对OS的影响可能与全体性疾病进展相混淆。我们的研究结果与这些结果一致，因为在我们的队列中没有观察到LMD病例，这突出了与手术相比，先期hf-GKRS显著降低LMD发病率的潜力。虽然先期SRS可以降低LMD的风险，但现在大多数中心在手术后常规对切除留腔进行SRS治疗。最近的一项研究特别分析了2009年至2020年期间接受SRS或手术后SRS （S + SRS）治疗的64例大的pf-METs（≥4cc）患者。与SRS组相比，S + SRS组患者症状更严重，病变体积较大（29.8 cm³vs. 6.7 cm³，p < 0.001），第四脑室受压迫率较高（96% vs. 47%, p < 0.001），脑积水（29% vs. 0%, p < 0.001）。S + SRS组也有更高的GPA和更好的26个月的OS，而SRS组为12个月（p = 0.001）。虽然LF发生率相似（17个月vs. 12个月），但研究结果表明，对于PF-BrM较大的患者，应认真考虑S + SRS。虽然术后SRS似乎是一种有效和安全的辅助治疗，但术前SRS具有潜在的优势，包括降低放射性坏死（RN）和LMD的风险，改善肿瘤靶向性，减少对健康组织的辐射暴露。
SRS的另一个优点是它能够治疗多种病变，包括深部肿瘤转移。在一项前瞻性观察性研究中，Yamamoto等比较了2-4例METs患者与5-10例METs患者的SRS治疗结果，发现OS或不良事件发生率无显著差异。另一项比较SRS与全脑放疗治疗4-15 METs患者的研究表明，SRS与全脑放疗具有优越的神经认知功能，OS增加，LC 相似。这些发现支持使用SRS治疗多达15个Met，许多中心常规和安全治疗甚至更高的数字。与这些报道一致，在我们的队列中，50%的患者患有多发性Met（范围：2-14）和pf-MET，这使得他们不适合手术，但适合SRS治疗。这些患者中只有2例（10%）发生了LF，进一步支持了hf-GKRS在这部分患者中的作用。
大分割立体定向放射外科
本研究的一个关键方面是使用大分割，这优化了LC，同时最大限度地减少了对周围组织的毒性。这对于大的pf-METs尤其有利，因为单次（sf-SRS）需要高辐射剂量，可能会增加风险。根据RTOG-9005 sf-SRS安全指南，直径3.1至4.0 cm（约14至33.5 cm³）的病变的最大剂量限制在15 Gy，这一剂量与肿瘤控制的次优剂量有关。对于直径超过4cm的病变，目前没有标准化的单次剂量推荐。除了有限的LC，大的METs的sf-SRS也与治疗相关并发症的风险增加有关。sf-SRS具有显著的RN风险，可能在治疗后一至两年内发生，范围从无症状的放射检查结果到严重的症状，如头痛、嗜睡、癫痫发作，甚至死亡。据报道，sf-SRS的RN发生率在13 – 30%之间，而V12容积为5cc、10cc或>15cc的MET 中，sf-SRS的RN风险分别约为10%、15%和20%，这表明sf-SRS可能不能为较大的METs提供可接受的安全性。一项回顾性研究评估了49例接受sf-GKRS治疗的51例大Pf –Mets（中位肿瘤体积：4.96 cm³）患者。第一次随访（治疗后2个月），肿瘤体积缩小58.66%。LC率为98.1%，中位OS为8.36个月。随访期间，6.1%（3例）患者出现症状性RN: 1例患者需要激光间质热疗（GKRS后14个月），另1例患者接受贝伐单抗治疗并需要脑室-腹膜分流术（GKRS后23个月），第三例患者单独使用类固醇治疗（GKRS后15个月）。此外，2例患者无症状RN，无需治疗。虽然RN仍然是放射外科的一个公认的并发症，但也必须仔细考虑对脑干的潜在损伤，特别是在治疗范围固有有限的后颅窝病变中。先前的研究强调了超过剂量约束时脑干损伤的风险，特别是在大于4-5 cm³的病变或使用单次方案治疗时，提供≥15 Gy的边缘剂量。虽然在我们的队列中没有观察到脑干毒性病例，可能是由于遵守剂量-容积阈值和相对较短的随访，但这并不排除可能出现延迟并发症，如颅神经病变或症状性水肿。
一种替代SRS的方法是分阶段SRS (ss-SRS)，它在2次或3次疗程中提供较高的总剂量。与日常的hf-SRS不同，ss-SRS旨在通过延长分段间隔来降低毒性，利用在分期之间观察到的典型肿瘤体积缩小。这种策略在随后的治疗中使较小的脑容量暴露在辐射中，从而潜在地降低毒性。Angelov等人认为，与hf-SRS相比，ss-SRS中使用的较高的每次治疗剂量可能会增加肿瘤细胞死亡，hf-SRS的剂量通常在6至9 Gy之间。但分割剂量与LC改善无显著相关性。一些研究已经评估了ss-SRS在大的pf-METs患者中的结果。Hori等于2010年首次报道了21例大体积体积（中位体积：7.43 cm³）的ss-SRS患者的结果，1年LC率为83%，无治疗后并发症。Wang等分析了40例接受ss-SRS治疗的45例大pf –Mets（平均体积：12.3 cm³）患者，每期的中位剂量为12.5 Gy。他们在6、12和24个月的LC率分别为97.5%、86.0%和62.2%，其中17.5%的患者有RN。Lo等研究了4名接受10-13 Gy剂量的ss-SRS治疗的大pf – Mets（中位体积：25.6 cm³）患者，报告没有肿瘤进展，也没有辐射引起的并发症。这种方法的一个缺点是，如Angelov等所建议的，分阶段之间的间隔时间为30天，以便有时间修复晚期辐射效应。正如Lo等人在研究中观察到的那样，这种延长的间隔使患者的依从性复杂化，其中四分之一的患者在第二阶段之前因临床恶化而无法完成治疗。考虑到这些挑战，每日hf-SRS似乎是一种更实用和可行的方法，可以在保持治疗效果和减少患者后勤障碍的同时管理大型pf-METs。
hf-SRS在大的METs和pf-METs中的作用
自Wiggenraad等将hf-SRS引入大型METs以来，多个单中心研究已经证明，即使在较大的体积中，它也能够在减少RN的同时实现相同或较高的LC。Redmond等汇总了56项研究的数据，表明对于2.1-4 cm大小的病变，sf-SRS提供的1年LC率为69-75%，而hf-SRS将1年LC率提高到约80%。一项针对1887例METs的荟萃分析比较了4-14 cm³（A组）和14 cm³（B组）的sf-SRS和hf-SRS。A组sf-SRS的1年LC率为77.6%，hf-SRS的1年LC率为92.9%，而B组LC率分别为77.1%和79.2%。在较小的METs中，hf-SRS的RN率显著降低（23.1% vs. 7.3%, p = 0.003），在较大的METs中，RN率降低（11.7% vs. 6.5%, p = 0.29）。
虽然hf-SRS已被广泛应用于大型METs的术前或术后治疗，但其专门用于pf-METs的数据仍然有限。Matsunaga等分析了27名接受GKRS（单次、2次、3次或5次分剂方案）治疗pf – Mets的混合队列患者（中位容积：18.3 cm³，范围：11.3-27.2 cm³）。他们报告了3个月时的累积LC率为91.7%，6个月时为70.8%，12个月时为64.4%，4名患者（14.8%）在中位9个月时出现不良事件。症状性辐射损伤的累积发生率在GKRS后6个月为0.0%，9个月为16.7%，12个月为24.2%。在我们的队列中（肿瘤体积：4.1-17.7 cm³），6个月、12个月和24个月的估计累积LC率分别为95.8%、95.8%和74.5%，没有RN病例。这种RN的缺失可能归因于我们严格遵守正常脑和脑干组织的剂量限制。此外，同时进行全身治疗可能影响RN风险。然而，Borius等的一项系统综述发现，当与SRS一起使用时，大多数全身药物不会显著增加RN风险。有证据表明，同步进行全身治疗不需要洗脱期，全身治疗的延迟甚至可能是有害的。在我们的队列中，6例患者（15%）同步接受全身治疗，没有发生RN。此外，同步进行全身治疗并不是LC的显著预测因子，可能是由于该亚组的发生率较低。我们研究的一个关键发现是，8例死亡患者中只有1例（12.5%）死于神经系统原因，并且该患者患有多发性颅内肿瘤转移。其余7例患者（87.5%）死于全身性疾病进展，强调该队列中的OS主要由颅外疾病负荷而非局部治疗效果决定。值得注意的是，没有孤立性pf-METs患者死于神经系统原因，这加强了hf-GKRS不会导致过多的神经系统死亡率。这些研究结果表明，虽然hf-GKRS对LC非常有效，但OS仍然主要取决于全系统疾病状态，强调需要在该患者群体中进行综合肿瘤治疗。
hf-SRS分割优化
hf-SRS的主要挑战之一是确定最佳分割剂量，因为目前没有标准化的方案。美国放射肿瘤学协会指南建议对2-4厘米大小的病变进行3次27 Gy或5次30 Gy的治疗，在我们的研究中，大多数病变（57%）接受5次30 Gy的治疗。在我们的队列中，给量方案的多变性反映了针对hf-GKRS的量身定制的方法，平衡了有效的LC和最小化毒性风险。对于较大的肿瘤（高达17.7 cm³），30 Gy / 5次的保守分割方案主要用于降低RN风险。相反，较小的肿瘤（4.1-15 cm³）用24-27 Gy / 3次治疗，以较少的分次提供有效的LC。在hf-GKRS中，这种自适应给量策略允许根据肿瘤体积进行定制，同时也考虑到患者特异性和肿瘤相关因素。最终，剂量的选择取决于病变大小、位置、组织学和总辐照体积。虽然我们分析了不同大分割方案的治疗结果，但我们的研究缺乏足够的统计能力来检测分割策略之间的显著差异。考虑到小的队列规模和肿瘤体积的可变性，我们不能得出关于一种分割方案优于另一种的明确结论。未来有必要进行更大样本量的前瞻性研究，以进一步完善分割策略并建立pf-METs的最佳给量指南。
放射外科预后分类
选择合适的预后分类系统仍然是影响放射外科手术结果的重要因素。虽然RTOG RPA分类被广泛使用，但它是一个相对较老的系统，可能不能完全解释来自不同原发恶性肿瘤的METs的异质性。最近，GPA和ds-GPA模型作为精细的预后工具出现，提供疾病特异性分层。虽然我们在研究中纳入了GPA量表，但由于我们的患者队列中存在异质性，因此未对ds-GPA分层进行分析。未来的研究可以进一步探索ds-GPA的预后价值，特别是在其对pf-METs治疗结果的应用方面，可能为接受hf-GKRS的患者提供更精确的预后见解。
局限性
这项研究有几个局限性。它的回顾性、单中心设计可能会引入选择偏倚并限制研究结果的普遍性。我们的队列代表了一个高度选择的，未接受过治疗的（treatment-naïve）患者群体，中位KPS为90，表明神经功能相对保存。这与许多手术系列的pf-METs不同，后者患者通常由于肿块占位效应相关症状（如脑积水、脑干压迫）而出现较低的KPS。因此，我们的研究结果可能不能完全推广到所有的pf-METs患者，特别是那些有症状或以前治疗过或复发疾病的患者。虽然我们的中位随访6个月足以评估早期LC和毒性，但它可能无法完全捕获晚期不良反应或延迟的肿瘤进展。生存分析中的高筛检率也削弱了长期结果的估计，强调需要更大的队列和延长的随访。虽然先前的研究表明病变体积或辐射剂量等因素可能影响LC，但我们的竞争风险分析并未在这个小队列中发现任何具有统计学意义的预测因子。这可能反映了由于局部故障事件数量少而导致的有限的统计能力。然而，观察到的广泛置信区间，特别是在全身治疗和原发性组织学方面，表明有必要在更大的队列中进行进一步的研究。虽然我们报告了不同剂量方案的LC率，但该研究并没有统计学上的力量来确定一种分割方案是否优于另一种。需要更大的、多中心的研究来验证pf-METs的最佳剂量分割策略。本研究的一个重要局限性是缺乏比较对照组，特别是接受手术切除的大型pf-METs患者。鉴于我们机构收治的大量患者，倾向匹配分析可以通过比较hf-GKRS和相似患者群体的手术切除提供有价值的见解。进一步的限制是缺乏转移性病变的分子特征，特别是在肺癌和乳腺癌患者中，这可能会影响治疗反应。
未来的研究应旨在通过前瞻性、多中心试验、更大、更多样化的患者群体来解决该回顾性研究的局限性。这些研究将允许在治疗方式之间进行更有力的比较，并有助于在更广泛的临床背景下验证hf-GKRS的有效性和安全性。此外，生物标志物驱动的患者选择可以通过确定更有可能从SRS中受益的亚组来增强个性化治疗策略。还需要进行进一步的随访分析，特别是在生存时间较长的患者中，以更好地捕捉迟发性毒性，并评估局部控制的长期持久性。
结论
在相对较短的随访时间内，hf-GKRS作为选定的未治疗的（treatment-naïve）大的pf-METs的主要治疗方法显示出强大的疗效和安全性。进一步的研究是必要的，以完善患者的选择，分割和给量策略，为这一具有挑战性的人群。
这项研究是迄今为止最大的无框架hf-GKRS研究，专门针对未治疗过的（treatment-naïve），大型pf-METs的治疗。我们的研究结果表明，对于某些患者，特别是那些治疗体积较大、面临毒性风险增加或手术风险较高的患者，先期hf-GKRS治疗是一种可行的替代方案。