明朝，无锡县有屠夫尤葫芦，从泉桥亲戚家借得十五贯铜钱回家，哄其继女苏戍娟说是卖她的身价。苏因不愿为婢，深夜私逃投亲。
地痞、赌棍娄阿鼠闯入尤家，偷盗十五贯铜钱，并用砍骨头的斧头杀死尤葫芦灭口。第二天清晨，邻人发现尤葫芦被害，钱被盗，其女又无下落。猜测纷纷，就一面报官，一面追赶凶手。
客商陶复朱的伙计熊友兰，带十五贯钱往常州办货。途遇苏戍娟问路，二人因此同行，邻人差役追至，见苏、熊男女同行，又见熊所带之钱正为十五贯，疑其为凶手，娄阿鼠乘机诬蔑，于是二人被送无锡衙门。
无锡知县过于执，主管臆断，错将苏、熊二人以通奸谋杀罪判死刑。常州知府和江南巡抚皆轻信无锡县原判，草率定案。
临刑，委苏州知府况钟监斩，况发现苏、熊二犯罪证不实，连夜赶往都府求见周忧，请予缓刑复查。周忧陈腐迂阔，循规蹈矩，以三审定案，部文已下，监斩官无权过间为由，不准所请。况钟据理力争，并以金印作押相迫，周无奈，期限半月查清，否则上奏题参。
况钟冒着违抗官场常规而丢官的风险，亲至无锡现场查勘。当获得凶手作案的线索后，又改扮私访，将真凶娄阿鼠抓获，案情终于大白。
这就是《十五贯》这出戏的剧情。娄阿鼠问卦——做贼心虚。娄阿鼠何许人也？他是《十五贯》里的一个反面角色，一个地痞、赌棍和杀人犯。一天深夜，当他“输尽骗来的钱”，偷偷摸摸地溜进了尤葫芦家“再找倒霉人”，看到床头十五贯钱，一斧头结果了尤葫芦的性命，席卷而去。
事情要是到此为止,娄阿鼠还不过是一般的杀人凶手。可是,当第二天街坊们发觉了这件人命案，现场上沸沸扬扬惊疑未定的时候，他却混在人群中颤颤巍巍地叫了起来：“鲜血淋淋，吓死人啊!”从这一不寻常的表演中，不难看出这个杀人犯是用别人的鲜血来洗刷自己手上罪恶的血迹了。
果然，紧接着他便含血喷人,一口咬定尤胡芦的女儿苏戌娟和一个过路的行人熊友兰，是大逆不道的杀人犯和同谋者，并且“义形于色”地大声斥责说：“你心太狠，胆大万分，竟敢杀死人!”于是，杀人犯俨然成了“真理”与“正义”的化身。
开肉铺的老头名叫葫芦。一天他到亲戚家里借了十五贯钱，喝得醉醺醺地往家走，还约邻居秦老头明天一起去买猪。
女儿苏戌娟看爹爹带回许多钱来，又是高兴又是奇怪。
尤葫芦惊醒，一看娄阿鼠偷钱，就连喊带夺，把钱贯都扯断了。
到了刑场，熊友兰和苏戌娟大声喊冤。苏州知府况钟奉命监斩，听到犯人喊冤，不禁生疑。
况钟正要下笔勾决，下面喊冤声又起，不由持笔难下。
娄阿鼠一听惊倒下去，测字先生又说：“因为老鼠最爱偷油吃，我看还有人命在内，这官司恐怕是法网难逃了。”
杨其军谈《十五贯》（点击链接）