T-DXd迎来HER2阳性早期乳腺癌治疗领域“首秀”，DB05与DB11双双告捷，引领HER2阳性早期乳腺癌迈向治愈新时代。
在刚刚落幕的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两项划时代的Ⅲ期研究——DESTINY-Breast11（DB11）与DESTINY-Breast05（DB05）同步公布结果，分别覆盖术前新辅助与术后辅助强化两大关键环节。研究结果显示：DB11证实在既往未经治的HER2阳性高危患者中，德曲妥珠单抗（T-DXd）序贯紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案（T-DXd-THP），较剂量密集多柔比星和环磷酰胺（ddAC）序贯THP方案（ddAC-THP）显著提升了11.2%的病理完全缓解（pCR）率且安全性更优；DB05则证实，在新辅助治疗后仍存在残余病灶的HER2阳性高危患者中，T-DXd成功挑战了当前恩美曲妥珠单抗（T-DM1）标准治疗，3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率达92.4%，可将复发或死亡风险降低53%（HR=0.47，P＜0.0001）。这两项研究的成功，不仅确立了T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新辅助与辅助强化治疗中的价值，更标志着抗体偶联药物（ADC）从晚期“延长生存”逐步迈向早期“治愈”。
值此之际，医学界特邀北京大学肿瘤医院范照青教授，深入解读DB05与DB11两项研究的关键结果，探讨T-DXd方案治疗在HER2阳性早期乳腺癌临床实践中的深远意义与未来方向。
HER2阳性乳腺癌一种由HER2过度表达驱动的侵袭性疾病，约占所有乳腺癌患者的15%-20%，具有较强的复发倾向，长期以来被视为乳腺癌中“最难治”的亚型之一[1]。得益于抗HER2靶向药物的持续创新，HER2阳性乳腺癌的整体预后已得到显著改善[2]。对于早期患者而言，通过新辅助治疗实现降期手术、再辅以术后强化辅助治疗，已成为规范化、循证化的治疗路径。
在这一体系中，实现新辅助治疗后的pCR是长期生存获益的早期预测指标[3]。在过去十余年的探索中，得益于NeoSphere、PHARE以及TRAIN-2等一系列研究的不断探索，“双靶联合化疗”作为新辅助阶段的标准策略逐渐确立，使患者的pCR率显著提升至30%~60%，奠定了抗HER2新辅助治疗在早期乳腺癌中的核心地位[4-6]。然而对于HR阳性、肿瘤负荷大或淋巴结广泛阳性等高危人群，pCR率依然不理想，意味着仍有相当一部分患者在术后面临较高的复发风险，长期生存改善有限。同时，传统化疗方案的毒性负担不容忽视,，如蒽环类药物可导致心脏毒性及继发性白血病；紫杉类与铂类药物亦常引起骨髓抑制、神经病变与肾毒性，显著影响患者治疗依从性与远期生活质量。
此外，新辅助疗效也直接决定术后治疗策略的抉择。KATHERINE研究奠定了T-DM1作为新辅助治疗后未达pCR（non-pCR）患者的辅助强化标准方案，显著改善了non-pCR患者的预后，7年IDFS率达到80.8%，相较曲妥珠单抗组显著提升13.7%（80.8% vs 67.1%，HR=0.54），同时在总生存期（OS）方面也展现了优势（7年OS率：89.1% vs 84.4%，HR=0.66）。但进一步分析提示，T-DM1在初始不可手术及新辅后淋巴结阳性（ypN+）患者的7年IDFS率和OS率均低于总体人群，且并未减少中枢神经系统（CNS）复发的风险（T-DM1：7.0% vs. 5.1%）[7,8]。可见，即使在抗HER2靶向治疗联合化疗新辅助与T-DM1辅助强化治疗的加持下，部分高危患者仍难以获得持久的疾病控制。
由此可见，HER2阳性早期乳腺癌的治疗仍面临着多重困境：如何在不增加毒性负担的前提下实现更深层次的病理缓解？如何在高危人群中进一步降低复发风险并延长生存？又如何在兼顾疗效与生活质量的同时，真正实现“治愈”？
在此背景下，今年ESMO大会的主席研讨会上公布的两项重磅Ⅲ期研究——DESTINY-Breast05（DB05）与DESTINY-Breast11（DB11）[9.10]，标志着新一代ADC药物T-DXd正式进军HER2阳性早期乳腺癌领域。这两项研究分别聚焦新辅助阶段与术后辅助强化阶段，为优化早期高危患者的治疗路径提供了坚实的循证依据。
DB11是一项全球、多中心、随机、开放标签的大型III期研究，旨在评价T-DXd单药或T-DXd–THP方案作为新辅助治疗与标准治疗方案相比在高危（淋巴结阳性[N1-3]或原发肿瘤分期T3-4期）局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者以1:1:1的比例随机接受8个周期T-DXd单药治疗、4个周期T-DXd序贯4个周期THP治疗或4个周期ddAC序贯4个周期THP治疗。主要终点是pCR率（乳腺及淋巴结无浸润性病灶[ypT0/Tis ypN0]），次要终点包括无事件生存期（EFS）、IDFS、OS和安全性等，额外结局分析指标残余癌负荷（RCB）。
图1 DB11研究设计
研究结果显示，在意向治疗分析（ITT）人群中，T-DXd-THP组pCR率为67.3%，显著高于ddAC-THP组的56.3%（绝对获益为11.2%，p=0.003）为患者带来了具有显著统计学意义和临床意义的改善。在大多数预先设定的亚组中，T-DXd-THP组pCR率均优于ddAC-THP组，尤其是HR阴性（83.1% vs 67.1%）、淋巴结阳性（68.3% vs. 56.6%）、IIIB-IIIC期（72.2% vs. 55.7%）以及IHC2+人群（42.5% vs. 16.7%），pCR获益优势更为显著。此外，T-DXd-THP组81.3%的患者术后仅残留RCB 0-1级病灶（对照组为69.1%），显示其在降低残留肿瘤负荷方面同样具有明显优势。
早期EFS分析显示，T-DXd-THP组12个月EFS率为96.9%，较对照组93.1%呈积极趋势（HR=0.56，95%CI 0.26-1.17，EFS事件成熟度4.5%）。安全性方面，T-DXd-THP组较ddAC-THP组更优，≥3级不良事件（AE）、严重AE、导致剂量中断AE发生率更低，血液学AE、左室功能障碍、乏力发生率均更低。两组间质性肺病（ILD）发生率相似且均较低（4.4% vs. 5.1%）,T-DXd-THP组≥3级ILD发生率仅0.6%。
此外，本次也披露了T-DXd单药组（n=286）数据，pCR率为43%，提示若缺乏更优的患者筛选方法，仅将ADC作为化疗药物唯一来源，对高危HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗是不充分的。该组已在独立数据监测委员会（IDMC）建议下提前终止，原因包括pCR率较低、T-DXd单药显著优于ddAC-THP的可能性有限，以及手术时间安排等。
（关键数据见下文框内）
图2 DB11研究主要终点pCR结果
图3 DB11研究关键亚组pCR结果
图4 DB11研究结局分析指标RCB结果
图5 DB11研究EFS获益趋势
图6 DB11研究安全性分析
图7 DB11研究T-DXd单药组结果
（左右滑动查看）
DB11以“去蒽环、提疗效、降毒性”的策略，刷新了目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR上限并改善安全性，为高危HER2阳性患者提供了更高效、更安全的新辅助方案。