微精选

作者：叶文辉^[1]  林佩娜^[1]  朱雪云^[1]  孔灼尧^[1]  陈育^[2]  黄佩佳^[2]

点评：隋洪^[1]

单位：[1]广东省东莞康华医院检验科  [2]广东省东莞康华医院内分泌科

PWS是症状性病态肥胖的重要病因之一，早期诊断和合理干预对改善患者的生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要。

审核报告，一个异常的胰岛素释放试验曲线图冲进了我的视线中。

胰岛素释放试验结果及曲线

胰岛素水平显著升高，明显超出2型糖尿病的范畴；难道是特殊类型糖尿病，如严重胰岛素抵抗单基因糖尿病、脂肪萎缩性糖尿病，又或者是有其他干扰？虽然该患者仅13岁，年幼发病，但胰岛素曲线不支持1型糖尿病。

胰岛素释放试验显示其胰岛素水平在餐后各时间点均异常升高。为进一步明确是否存在检测干扰，我们对其血浆进行了PEG沉淀试验（PEG可相对特异性地沉淀血清中的免疫球蛋白和免疫球蛋白复合物，是一种操作简单、安全经济的评估是否存在大分子干扰的方法）。本室胰岛素检测方法为双位点夹心化学发光免疫分析法。

• 称取PEG 6000mg，加入4ml去离子水中，充分震荡至完全溶解，配制为25% PEG溶液。

• 将PEG溶液与待测血浆样本按1:1体积比混合，使用振荡器充分混匀1分钟。室温静置10分钟，使PEG与样本充分作用。

• 于室温条件下，以13000 rpm离心10分钟。小心吸取上清液，避免触及沉淀，进行胰岛素检测。

• 检测结果乘以2（因样本被等倍稀释），计算PEG处理后胰岛素浓度。若PEG处理后结果较原结果降低超过30%，则提示可能存在大分子干扰（如异嗜性抗体）。

结果显示，沉淀前后胰岛素水平变化不大，PEG沉淀后结果比原结果降低比率在30%以内，说明结果未受异嗜性抗体等干扰因素的影响，胰岛素为真性升高。

原结果与PEG沉淀试验后结果对比

进一步检测糖尿病相关自身抗体 IAA、ICA、GADA、IA-2A、ZnT8A，结果均为阴性，排除了1型糖尿病及胰岛素自身抗体 IAA的影响。在此基础上，我们与主诊医生沟通后得知，该患者已明确诊断为Prader-Willi综合征 PWS，其胰岛素抵抗与原发疾病PWS密切相关，最终演变为2型糖尿病。

患者基因检测报告

回顾患者病史，患者自幼肥胖，伴有记忆力与学习能力较差，染色体核型为47,XX,+mar，无其他慢性疾病或特殊用药史，其兄发育正常。结合其临床表现与实验室检查结果，最终确定其高胰岛素血症及胰岛素抵抗源于PWS合并2型糖尿病。

正常成年人（左）与患者（右）小腿对比图

审核报告时发现，13岁患者的胰岛素释放试验结果异常：基础胰岛素水平已达73.1uIU/mL，餐后峰值高达1000uIU/mL，且持续处于高水平状态。该曲线形态既不符合1型糖尿病（通常表现为低平曲线），其数值也远超普通2型糖尿病的常见范围。结合患者低龄特点，引发了对是否存在特殊类型糖尿病或检验干扰的深度思考。

为确认结果可靠性，首先进行了PEG沉淀试验。结果显示，沉淀前后各时间点胰岛素水平无显著差异，排除了异嗜性抗体等常见因素对检测的干扰，证实胰岛素水平为“真性升高”。在确认检测结果准确的基础上，进一步开展病因鉴别：

糖尿病相关自身抗体检测结果均为阴性，据此排除1型糖尿病及胰岛素自身抗体 IAA导致的假性高胰岛素血症。

主动与临床医生沟通后获悉关键信息：患者已被确诊为PWS。回顾其临床表现：自幼肥胖、智力发育迟缓、染色体核型异常 47,XX,+mar，且无其他特殊用药史。最终明确，患者显著的高胰岛素血症和严重胰岛素抵抗源于PWS合并2型糖尿病，PWS导致的肥胖和下丘脑功能紊乱是引发严重胰岛素抵抗的根本原因。

PWS是症状性病态肥胖的重要病因之一，对患者的健康和寿命造成严重影响，导致每年约3%的死亡率（大约是正常人群的3倍）^[1]，早期诊断和合理干预对改善患者的生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要。

印记基因疾病属于一种不遵从孟德尔定律的依靠单亲传递某些遗传学性状的现象。传统的孟德尔遗传学认为，来源于父系及母系的等位基因有同等表达，而基因印记却意味着两个亲系来源的等位基因表达方式有异。人类基因组中约有100多个印记基因，它们的产生多与甲基化有关。这类基因表达与否取决于它们是在父源染色体上还是母源染色体上。有些印记基因只在母源染色体上表达，而有些则只在父源染色体上表达。

PWS是一种典型的基因组印记疾病，其病因是15q11.2-q13区域父源等位基因不能表达引起的。这个区域的多个基因在正常情况下只有父源的等位基因表达，而母源等位基因不表达。

因为这个区域涉及到多个印记基因，PWS的具体遗传致病机制并不清楚，但其中一个名为SNORD116的snoRNA在PWS中扮演了关键的角色。 其中，父源染色体的缺失占所有遗传因素的65%到75%；两个拷贝均为母源染色体（母源同源二倍体）的病例占有20%到30%；另外的2%到5%的病因源于印记控制元件的缺失或突变^[1]。

PWS患者中，合并糖尿病的总体患病率为7%-40%，成年患者中合并糖代谢异常的发生率约为25%，此发生率在亚洲人群和高加索人群中相似，无明显种族差异，亦无明显性别差异，与不同遗传类型无明显相关性^[2]。目前尚缺乏我国的PWS合并糖尿病的流行病学数据。糖尿病的发生率在成人PWS患者中显著高于青少年，平均发病年龄为15.9-20.0岁^[3]，提示其发生风险可能与年龄密切相关。除糖尿病外，PWS其他临床表现见下图：

PWS不同年龄段的主要临床表现^[1]

下丘脑-垂体轴的功能紊乱是PWS多系统临床表现的核心病理生理基础。

PWS的下丘脑-垂体轴功能障碍汇总^[4]

PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交 FISH、微卫星连锁分析 short tandem repeat, STR和甲基化分析等^[5]。

甲基化特异性聚合酶链反应 MS-PCR应用早而广泛，检测符合率≥99%，但无配套试剂、操作较为繁琐，且无法区分各种缺陷类型，但其价格低廉，对于该实验条件较成熟的单位可作为筛查手段。甲基化特异性多重连接探针扩增 MS-MLPA通过设计好的多组特异性探针，可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥99%，但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合STR分析明确诊断并分型。

本案例提示，在日常检验工作中应避免惯性思维，如认为低龄糖尿病患者一定属于1型糖尿病。实际临床中，某些遗传综合征（如PWS）可较早伴发2型糖尿病。因此，在解读异常结果时，须结合患者临床表现、全面实验室检查及诊治经过，积极与临床沟通，从而拓宽诊断思路，更准确地辅助临床决策。

隋洪  主任医师

检验人员在审核报告时发现患者胰岛素水平异常升高，并未简单归因于常见糖尿病类型，而是从方法学入手，通过PEG沉淀试验有效排除异嗜性抗体等干扰因素，确认结果为真性升高。在此基础上，进一步结合糖尿病自身抗体检测结果及临床资料，主动与内分泌科沟通，最终明确其高胰岛素血症源于PWS合并2型糖尿病。

本案例提示，低龄糖尿病患者并非均为1型糖尿病，某些遗传综合征如PWS可早期伴发严重胰岛素抵抗及2型糖尿病。检验人员需具备跨学科知识储备，善于从异常数据中捕捉线索，结合临床信息进行综合分析，方能跳出思维定式，为罕见病、复杂病的精准诊断提供关键依据。检验与临床的紧密协作，是提升诊疗质量、服务患者的重要保障。

【参考文献】