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氟是一种具有独特性质的神奇元素，比如原子半径小、电负性最强，还具有亲脂性。此外，氟也是氢键受体。因此，将氟原子或含氟基团引入生物活性化合物中，往往会使其生物和理化性质发生显著变化，包括溶解度、pKa、亲脂性、构象、代谢稳定性和膜通透性，进而有助于改善药代动力学特征。

含氮药物分子普遍存在，在生命科学中起着关键作用。如今，已知超 50% 的药物含有氮元素。本文主要分享截止2023年已上市的药物中，具有含氮连接的含氟结构单元的药物的合成路线：

夸西泮（P-1）为苯二氮䓬类催眠药，作为 γ-氨基丁酸 A 型（GABAA）受体激动剂，与特定的结合位点结合，以增强 γ-氨基丁酸（GABA）对GABA 受体的亲和力，从而产生多种药理活性，如镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌肉松弛作用。三氟乙基的引入提高了其抗脱烷基化能力，从而增强了代谢稳定性。

夸西泮通过经典合成路线合成，选择 2,2,2-三氟乙基三氯甲烷磺酸酯（8-2）对氯苯胺（8-1）反应，得到烷基化苯胺 8-3 ，经过氮丙啶环的亲核开环，形成胺 8-4， 与苯甲酰氯 8-5缩合，生成酰胺 8-6，随后通过用 P₂O₅和 POCl₃处理进行环化，以 75% 的产率得到苯二氮䓬 8-7，用 RuO₄氧化得到苯二氮䓬 8-8，最后与 P₂S₅在二恶烷中反应，得到夸西泮。

哈拉西泮（P-2）也属于苯二氮䓬类催眠药，与夸西泮具有相似的药理作用机制。

从苯胺 8-9 开始，使用与夸西泮相似的合成方法，可以实现了哈拉西泮的快速合成

氟罗沙星（P-3）是细菌 DNA 促旋酶的抑制剂，具有广泛的抗菌谱。它是由协和发酵麒麟株式会社开发的第三代氟喹诺酮类抗生素，已获得日本、美国、中国和瑞士批准上市。

2,3,4-三氟苯胺与二乙基（乙氧亚甲基）丙二酸酯（EMME，8-14）在 130℃下反应，随后于 300℃发生环化，生成氟喹诺酮 8-15 ，随后进行 N-氟乙基化得到 8-17 ，与 N-甲基哌啶通过亲核取代反应进行偶联，再用盐酸水解，完成氟罗沙星的制备。

氟托溴铵（P-4）是一种新型的乙酰胆碱受体竞争性拮抗剂，由罗塔法姆・马丹斯（Rotapharm Madans）开发作为抗痉挛药，对毒蕈碱型神经末梢 M1、M2 和 M3 受体表现出良好的拮抗活性。它于 1990 年首次获得德国当局批准，用于治疗尿失禁。

以二苯羟乙酸 8-20 为起始原料，用 N,N’-羰基二咪唑（CDI）活化 8-20 ，随后与去甲莨菪碱 8-23 进行酯化反应，得到酯 8-24 。在 PPh₃存在下，于 300W 灯照射下将 8-24 暴露于 O₂中 10 小时实现脱甲基化，得到托烷酯 8-25 ，经 N-氟乙基化，然后用 MeBr 季铵化，制备得到氟托溴铵。

马拉维若（P-5）是 CC 趋化因子受体 5（CCR5）趋化因子受体的一种特异性、缓慢可逆的非竞争性拮抗剂，由辉瑞公司（Pfizer）于 2007 年开发为新型 HIV-1 治疗药物，针对病毒循环感染的早期步骤，因为该趋化因子受体对于 HIV-1 进入宿主细胞至关重要。马拉维若已获得美国 FDA 和欧盟批准，用于治疗 HIV 感染患者，包括仅感染 CCR5 嗜性 HIV-1 病毒的患者，以及感染对多种抗逆转录病毒药物耐药的 HIV-1 毒株的患者。

用 DAST 对羧酸盐 8-27 进行偕二氟化，随后经另外两步反应得到氟化酰氯 8-30 。然后通过酶法拆分路线得到对映体（S）-β – 氨基酯 8-31 ，将其与 8-30 偶联形成酰胺酯 8-32 。还原及后续氧化反应得到醛 8-34 ，与三唑中间体 8-35 之间的还原胺化反应完成了马拉维若的合成。

西他沙星是一种广谱口服氟喹诺酮类药物，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的活性，包括厌氧菌，以及对非典型病原体也有活性。它于2008 年在日本首次获批，用于治疗多种细菌感染，例如咽喉咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道疾病的继发性感染、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、宫颈炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、腹膜炎和颌骨骨髓炎。

以 3-(3-氯-2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丙酸酯（8-41）为起始原料， 与原甲酸三乙酯在无水乙酸酐中反应，随后与 8-40 进行偶联，得到化合物 8-42。在氢化钠（NaH）存在下环化 8-42，得到氟喹诺酮 8-43，水解后形成 8-44。最后，8-44 与 (S)-N – 叔丁氧羰基-5-氮杂螺 [2.4] 庚-7-胺（8-45）发生芳香亲核取代反应，随后脱除叔丁氧羰基（Boc），完成西他沙星的合成。

伐鲁比星（P-7）由安托制药公司（Anthra Pharmaceuticals）研发，它可作为拓扑异构酶 Ⅱ 和 RNA 合成的抑制剂，在动物体内的心脏毒性显著更低。2009 年FDA批准用于治疗膀胱难治性原位癌（CIS）。

以柔红霉素（8-47）的溴化反应为开端，在原甲酸三乙酯存在下，用 Br₂进行反应，生成 8-48。随后与戊酸钠发生亲核取代反应，得到中间体 8-49，进行脱乙酰基反应，然后用三氟乙酸酐进行 N-三氟乙酰化反应，完成伐鲁比星的合成。

碘 [¹²³I] 氟潘（P-8），能够快速且高亲和力地与多巴胺转运体结合，还能抵抗酶促水解，它于 2011 年被FDA批准，用于人脑组织中细胞膜多巴胺转运体的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像。

通过对前体 3β-(4-Me₃Sn-苯基) 托烷 8-57 进行碘代锡烷基化反应合成，反应中使用 Na [¹²³I]，并在过氧乙酸（CH₃CO₃H）存在下，于 pH 3-4 条件进行，之后用 Novapal C-18 柱通过高效液相色谱（HPLC）纯化。3β-(4-Me₃Sn-苯基) 托烷 8-57 由 8-56 经 Pd (0) 催化、用六甲基二锡进行锡烷基化反应制得 。

洛美他派（P-9）是一种微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂，由埃杰里翁制药公司（Aegerion Pharmaceuticals）研发的小分子药物，于 2012 年获美国食品药品监督管理局（USFDA）批准，用于治疗家族性和原发性高胆固醇血症。

以8-58 为起始物料，经烷基化反应生成 9-羧基芴8-59，再经SOCl₂和 CF₃CH₂NH₂・HCl 处理，转化为 N-CH₂CF₃酰胺 8-60 。用哌啶 8-61 进行亲核取代并随后脱除 Boc 保护基，得到中间体 8-62 。最后，与苯甲酰氯 8-63 偶联，接着进行成盐反应，制得洛美他派甲磺酸盐 。

氟雷拉纳（P-10）是昆虫配体门控氯离子通道抑制剂，尤其能抑制 γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道，属于异恶唑啉类，具有三氟甲氧基乙胺这一关键结构特征，可用作动物驱虫剂，由日东化学工业株式会社公司研发。

3,5-二氯 -2,2,2 -三氟苯乙酮（8-64）与乙酰丙酮在催化量碳酸钠存在下反应，生成中间体醇 8-66。随后脱水，并在 NH₂OH・HCl 作用下环化，得到关键的异恶唑啉中间体 8-68。同时8-69 与 CF₃CH₂NH₂・HCl 经酰胺化反应生成化合物 8-70，该化合物经肼解反应生成 1-氨基 -(2,2,2-三氟乙基) 乙酰胺（8-71）。最终，异恶唑啉 8-68 与 8-71 经缩合反应，以 73% 的收率合成氟雷拉纳。

阿福拉纳（P-11）与弗雷拉纳类似，由勃林格殷格翰公司研发。

4-乙酰-1-萘羧酸（8-72）用 SOCl₂处理，得到酰氯 8-73，该酰氯与 8-71 偶联得到 8-74。接着，8-74 与 8-75 缩合，得到高级中间体 8-76。异恶唑啉形成反应随后完成阿福拉纳的合成。

洛替拉纳（P-12）与氟拉兰纳、阿福拉纳类似， 这三种药物均属于异恶唑啉类，由诺华公司研发。

以 8-77与噻吩 8-78 偶联为起始步骤，接着进行对映选择性异恶唑啉形成反应和羧基化反应，生成中间体 8-81，收率适中，对映体过量（ee）为 98%。最后一步酰胺化反应制得洛替拉纳。

艾伏西尼布（P-13）是同类首创的口服突变型胞质异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）抑制剂，由 Agios 制药公司研发。2018 年FDA批准用于治疗携带易感 IDH1 突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成年患者。

通过用 DAST 对N-Boc-3-氧代环丁基胺（8-82）进行偕二氟化反应，制备 N-(3,3-二氟环丁基) 甲酰胺（8-83）。随后脱保护，用 SOCl₂处理得到异腈 8-84，接着在三氟乙酸（TFA）存在下，与亚胺 8-85 和酸8-86 进行关键的乌吉（Ugi）反应，得到混合物形式的粗品 8-87。通过酸/碱萃取、哌啶处理以及从乙酸甲酯/叔丁基甲基醚（MTBE）中结晶，以 40% 的收率分离出光学纯的异构体8-88，最后与 2-氯异烟腈（8-89）经 Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应，制得艾伏西尼布。

盐酸洛美沙星（P-14）是一种新型 8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌剂，由协和发酵麒麟株式会社研发。2019 年，它在日本获得上市批准，用于治疗呼吸道以及耳、鼻、喉感染，包括社区获得性肺炎和耳鼻咽喉科感染。

合成以 β-酮酯 8-90 与原甲酸三乙酯的缩合反应为开端，生成 8-91 。用 2-氟乙胺盐酸盐处理 8-91，随后进行环化反应，得到氟喹诺酮 8-92 。接着乙酯通过与硼酸和乙酸酐反应，转化为硼酸络合物 8-93 ，最后与8-84反应制备得到盐酸洛美沙星。

乌帕替尼（P-15）是每日一次口服给药的选择性 Janus 激酶 1（JAK1）抑制剂，由艾伯维（AbbVie）研发。2019 年 8 月，其获美国批准用于治疗中重度活动性类风湿关节炎，以及对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的情况 。

采用Cbz 保护的甘氨酸乙酯 8-95 与丙烯酸乙酯 8-96 在 t-BuONa 存在下发生原位迈克尔加成-迪克曼缩合，得到 β-酮酯 8-97，收率 80% 。用 TsCl 处理 8-97 生成烯醇对甲苯磺酸酯 8-98 。接着经铁催化交叉偶联（8-98 与 EtMgBr）和酯水解（LiOH），从 8-97 经三步以 43% 收率得到二氢吡咯酸 8-99 。在 580 psi H₂ 、以 Ru (OAc)₂ (S – SEGPHOS)（0.1 mol%）为催化剂，对 8-99 进行不对称氢化得到手性吡咯烷酸 8-100。经缩合得到吡咯烷 8-101，再与吡咯并吡嗪 8-102 反应，偶联产物后续环化形成咪唑环，最后通过三氟脲的后期构建完成乌帕替尼。

乌布洛帕坦（P-16）是艾尔建（Allergan）授权给默克（Merck & Co）研发的首款口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。2019 年 12 月，其在美国首次获批用于成人偏头痛（有或无先兆）的急性治疗 。

通过对溴苯乙酸 8-106 与丙烯酸 8-105 加成、后续用 Pd/C 脱溴、再环化制备得到内酰胺8-108。用 CF₃CH₂OTf 作为氟烷基试剂、t-BuOLi 作为碱对 8-108 进行 N – 2,2,2-三氟乙基化，接着脱 Boc 保护基得到 CF₃CH₂保护的吡啶酮 8-109。通过结晶诱导的非对映选择性转化（CIDT），在 1mol% 3,5-二氯水杨醛存在下用对甲苯酸处理，实现 C-3 中心立体化学构建，对甲苯酸盐 8-110 收率 86% 、ee 值 99.6% 。8-110 经解离后与羧酸 8-114 反应，以 95% 收率得到乌布洛帕坦。

阿泰哌（P-17）是首款口服可用的降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，由艾伯维（AbbVie）研发，2021 年获美国 FDA 批准用于成人偏头痛的预防性治疗 。

用 t-BuOLi 和 ZnBr₂处理酮 8-116 转化为烯醇中间体，再与甲磺酸酯 8-115 反应，得到氨基酸衍生物 8-117 。用转氨酶进行酶促还原胺化，接着环化，得到内酰胺 8-118 ，再转化为 N-三氟乙基内酰胺盐 8-119，在 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）中用 t-BuOK 处理，经三步反应（选择性 N-三氟乙基化、脱 BocNH 保护基、与氨基酸成盐） 得到盐 8-119， 用 5% K₃PO₄水溶液中和，接着在 N-(3-二甲氨基丙基) -N’-乙基碳二亚胺（EDCI）存在下与羧酸 8-114 反应，以 95% 收率得到阿泰哌。

尼马瑞韦（P-18）是 2021 年获美国 FDA 批准的新化学实体（NCE），是辉瑞（Pfizer）新冠口服药帕罗维德（Paxlovid）的活性成分，用于治疗 COVID-19 。

氨基酸 8-120 在甲醇中、以 NaOMe 为碱，与三氟乙酸乙酯反应得到 8-121 。同时，脯氨酸甲酯盐酸盐 8-123 经 TEA 和 NaOH 依次处理得到双环脯氨酸钠盐 8- 122 。在丙基膦酸酐（T3P）和 DIPEA 存在下，8-121 与 8-123 偶联，得到八肽双环脯氨酸酸 8-124 。N-Boc 氨基酸甲酯 8-125 用氨甲醇溶液处理，以 98% 收率得到伯酰胺 8-126，在无水 2-MeTHF 中、NMM 存在下，用 TFAA 处理脱水，得到胺盐酸盐 8-127 。最后，在 EtOAc 中、0℃ 至室温条件下，双环脯氨酸酸 8-124 与胺 8-127 在T3P 和 DIPEA 存在下反应得到尼马瑞韦 。

阿达格拉西布（P-19）由 Mirati Therapeutics 研发，已知可靶向突变 KRAS G12C 蛋白的半胱氨酸，作为 KRAS G12C 口服、不可逆共价抑制剂，2022 年获美国 FDA 批准，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 。

哌嗪 8-129 与二氯嘧啶 8-130 发生区域选择性反应，得到 8-131 。接着，通过 Pd 催化 C-O 键形成反应将吡咯烷 8-132 引入 8-131 。所得产物经脱 Boc 保护、后续酒石酸酰化，以 80% 收率得到 8-133 。然后，8-133 用 K₂CO₃转化为游离氮碱，与萘基溴 8-134 经 Buchwald – Hartwig 反应偶联。所得产物经结晶得到甲苯磺酸盐得到 8-135 。最后，通过新型亲核脱保护反应移除 Cbz 基团，得到阿达格拉西布 。

来那卡帕韦（P-20）是同类首创的 HIV 衣壳抑制剂，用于治疗极具耐药性的 HIV 感染。它由吉利德科学公司（Gilead Sciences）研发，已知可通过与 HIV 衣壳蛋白的两个相邻亚基结合，干扰 HIV 生命周期的多个阶段 。

化合物 8-137 与（S）-甲基-2-磺酰胺 8-138 缩合，得到亚胺 8-139，亚胺 8-139 与 3,5-二氟苄基锌 8-140 发生亲核加成反应，得到胺 8-141。 随后转化为 Boc 保护的 8-142，与炔烃 8-143 发生 Sonogashira 交叉偶联反应，得到高级中间体 8- 144 。氨基吡唑 8-145 在 Cs₂CO₃存在下，于 DMF/H₂O 中用 1,1,1 – 三氟乙基三氟甲磺酸酯处理，得到三氟乙基取代的吡唑 8-46 。此外，硼酸酯 8-147 通过 B₂pin₂与 8-146 在 Pd (PPh₃)₂Cl₂/KOAc 催化下、于 DMF 和二恶烷混合溶剂中反应制得。接下来，8-144 与硼酸酯 8-147 进行 Suzuki 交叉偶联反应，生成高级中间体 8- 148 ，用 MsCl 处理，接着用 TFA 脱除 Boc 基团，得到 8-149 。以双环 [3.1.0] 己 -3-酮 8-150 为起始原料，经七步反应实现羧酸中间体 8-154 的大规模合成 。最后，在 HATU 介导下，手性胺 8-149 与羧酸 8-154 在 DMF 和 DIPEA 中偶联形成酰胺，随后选择性裂解一个 Ms 基团，得到来那卡帕韦 。

匹妥布替尼（P-21）由礼来公司（Eli Lilly）研发，是一种高度选择性、非共价、可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，2023 年，美国 FDA 根据加速批准途径，批准其用于治疗接受过至少两种系统治疗（包括一种 BTK 抑制剂）后复发或难治性的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者 。

苯甲酸 8-155 用 SOCl₂处理转化为苯甲酰氯，接着与 8-156）反应，生成苯甲酸 8-157，用 SOCl₂转化为酰氯，随后与丙二酸二乙酯反应，生成芳基烯醇中间体8 -158 。用 CH (OMe)₃对芳基烯醇进行甲基化，得到芳基烯醚 8-159， 与 1,1,1-三氟丙基肼环化，生成三氟取代的吡唑，随后完成匹妥布替尼的合成。

奥马韦洛酮（P-22）由 Reata Pharmaceuticals 公司研发，是一种口服活性的小分子半合成三萜类药物，可提高抗氧化活性 。2023 年 2 月，美国 FDA 批准奥马韦洛酮用于治疗 16 岁及以上的弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）成人和青少年患者 。

以齐墩果酸（8-160）为起始原料，经多步转化制备得到中间体 8-164 ，用二苯基磷酰叠氮（DPPA）处理，形成酰叠氮 8-165 。随后发生 Curtius 重排，得到胺 8-166 ，与 CH₃CF₂COOH 和 DCC 在催化量 DMAP 存在下进行酰胺化反应，完成奥马韦洛酮的制备。

参考文献：Chem. Rev. 2025, 125, 4603−4764