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纳武利尤单抗（O药）与伊匹木单抗（Y药）这对“黄金搭档”，即病友们常常提到的“O＋Y”组合，于近日成为我国第一个被批准用于肺癌治疗的“双免疫疗法”，为患者带来了不用化疗的新希望。

其实作为一款上市满十年的“经典”组合，“O＋Y”组合在全球范围内已获批了黑色素瘤、肾癌、结直肠癌等7个瘤种适应症，两者通过不同角度激活免疫系统，协同增效：Y 药作为 CTLA-4 单抗，主要作用于T细胞发育早期；O药作为 PD-1 单抗，则主要作用于T细胞成熟后的效应阶段。

此次“O＋Y”组合在我国获批用于肺癌，我们也借此重新审视下其所蕴含的潜力。

PD-（L）1±化疗的方案显著改善了驱动基因阴性非小细胞肺癌一线患者的生存，但对于不耐受化疗或不愿接受化疗，以及PD-L1表达量<50%甚至<1%（表达量越低，意味着免疫治疗的效果越差）等患者，仍需要更有效的治疗方案帮助提高生存获益。

在此背景下，“O＋Y”组合凭借在CheckMate-227研究中表现出的长生存获益，以及其作为“无化疗”方案的差异化优势，在肺癌诊疗中占据了独特的一席之地。

CheckMate-227（part 1）：研究设计

该研究第1部分包括 part 1A（PD-L1表达量≥1%）和part 1B（PD-L1表达量<1%），总计纳入了1739例 Ⅳ 期/复发性非小细胞肺癌一线患者，2019年首次公布的研究结果显示^[1]：“O＋Y”组合对比化疗可显著改善PD-L1表达量≥1%人群的中位总生存期（mOS），为17.1 vs. 14.9个月；在传统认为较难从免疫治疗获益的PD-L1表达量<1%患者中，“O＋Y”组合对比化疗也表现出不错的mOS获益趋势，为17.2 个月vs. 12.2个月。在客观缓解率（ORR）方面，无论患者PD-L1表达量如何，“O＋Y”组合的肿瘤缩小率都比单纯化疗更高（PD-L1≥1%：35.9% vs. 30.0%；PD-L1 <1%：27.3% vs. 23.1%）。

值得一提的是，不同于同类研究多以5年随访作为数据更新的终点，CheckMate-227是目前非小细胞肺癌一线免疫治疗领域唯一公布了6年随访结果的III期研究^[2]，更充分地展现了“O＋Y”组合的“拖尾效应”和长生存获益。广东省人民医院吴一龙教授表示，双免疫疗法的长期生存数据非常亮眼，超过1/5（22%）的患者生存期超过6年，这是个里程碑式的成就，而且，这个疗法不用化疗，优势很明显，相信获批后会推动国内肺癌免疫治疗向更个性化的方向发展。

在肺癌中，KEAP1、STK11、TP53突变患者均存在免疫抑制性肿瘤微环境，难以从现有的一线免疫治疗±化疗中获益。

而CheckMate-227研究的探索性结果^[3]发现，无论KEAP1、STK11和TP53状态如何，“O＋Y”组合均表现出一致的生存获益，相比于化疗可将死亡风险分别降低69%、22%和28%，这可能是因为双重免疫药物通过增加抗肿瘤反应的特定免疫细胞，大大改善了被破坏的肿瘤微环境。

另外在中国人群也表现出与全球一致的获益趋势，CheckMate-227在中国的桥接研究^[4]提示，在PD-L1表达量≥1%中国非小细胞肺癌患者的一线治疗中，“O＋Y”组合对比化疗的OS达到了研究预设的目标，表示中国人群的获益趋势和全球是一致的。

在疗效之余，“O＋Y”组合的另一大独特优势在于能让患者实现长期生存的同时免于化疗，尤其是对于高龄（≥70岁）、不耐受化疗或不愿接受化疗的患者等，该方案或可成为其取得长生存的重要选择。研究显示^[5]，“O＋Y”组合用于≥70岁，或PS=2（指患者体能状态，2分是”尚能自理但活动受限”的临界点）的非小细胞肺癌一线患者整体可耐受，且在健康相关生活质量方面有所改善。

“O＋Y”组合在肺癌治疗中的确是可以提高疗效、延长生存期，但患者还关心的是，在不良反应方面是不是也可能叠加？尤其相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应从诞生起就一直被担心。

根据CheckMate-227研究，“O＋Y”组合的整体安全性良好，并没有出现不良反应叠加情况。3-4级的药物相关不良反应发生率为32.8%，与化疗组的36%近似，因药物相关不良反应停药的比例为18.1%。常见的不良反应为腹泻、皮肤反应（皮疹等），相较化疗组常见的呕吐、贫血等也相对更易被患者所接受。

但不管是O药（PD-1）还是Y药（CTLA-4），都属于“免疫检查点抑制剂”，这些药物的目的，都是增强免疫反应。而且每个人的情况有所不同：对大部分患者来说，免疫治疗正好增加了适量的“战士”，达到了很好的抗癌效果；对另外一些患者来说，同样剂量的药物，可能就会用力过猛，导致“免疫过激”，从而表现出副反应。

虽然研究也发现，如果患者出现了某些免疫相关的不良反应，那么一般也会获得比较好的临床治疗效果^[6]，但“免疫过激”有时也会是灾难。只有合理控制副作用，才能达到理想的治疗效果。

如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应？一方面，目前有数个减毒增效的新一代CTLA-4抗体正在开展临床试验，期待早日看到令人满意的结果；另一方面，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。

总而言之，在双免疫治疗中，如果出现了与免疫治疗相关的不良反应，患者应该及时与医生沟通进行干预，帮助缓解症状。

（1）腹泻

最常见的不良反应是腹泻，不过大部分患者出现的症状都不严重，多为1～2级。患者可以通过腹泻的次数来判断严重程度^[7]：如果每天大便的次数比治疗前增加不到4次，属于1级；增加4-6次，为2级；如果每天增加的次数在7次以上，就属于3级以上的腹泻，比较严重，需及时就医治疗。

除了腹泻，还要注意是否有腹痛、便血并记录，方便医生对症状的严重程度及是否有肠炎做出判断。如是否需要服用止泻药？是否需要暂停免疫治疗药物？是否需要使用糖皮质激素应对不良反应？

（2）瘙痒和皮疹 

瘙痒和皮疹都属于皮肤不良反应，但是大部分患者也都是轻度（1级或2级），3级以上的瘙痒和皮疹发生率很低。 

对于轻度的瘙痒和皮疹，患者可以使用润肤油缓解，但是也应该告知主治医生。医生会根据皮肤不良反应的程度，决定是否需要使用含糖皮质激素的乳膏，或者是否需要暂停免疫治疗药物。

（3）甲状腺功能减退

甲状腺功能减退属于内分泌方面的不良反应，常见的表现为容易疲劳、对寒冷比较敏感，也会有便秘、皮肤干燥等症状。

因为其他很多因素也可能导致这些症状，到底是不是出现了甲状腺功能减退？可以通过相关的甲状腺检查来判断。如果检测发现促甲状腺激素（TSH）不足，医生一般会进行相应的激素补充治疗。

目前，“O＋Y”组合在更多瘤种及辅助/新辅助阶段的研究正在积极进行中。双免疫疗法并非万能，例如无法克服早期进展；免疫相关不良反应发生率会升高；且无论如何双免疫的价格都比单免疫更贵。

不过它毕竟为肿瘤治疗带来了一种全新模式，丰富了中国非小细胞肺癌患者一线的治疗选择，提供了一种长生存获益的“无化疗”方案。相信随着研究进行，未来双免疫疗法还将得到进一步优化，惠及更多肿瘤患者。

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