1106-子宫外子宫内膜异位症邻近的子宫内膜样癌起源：详细分子分析
摘要：
发生在子宫/卵巢外子宫内膜异位症部位的高分化子宫内膜样癌，使得鉴别”子宫体癌罕见转移模式”与”源自邻近内膜异位症的同步原发肿瘤”变得复杂。本文报道2例子宫高分化子宫内膜样癌转移至肠管和宫骶韧带的病例，病灶均毗邻周围内膜异位组织。
案例1：在子宫体和宫骶韧带均发现高分化子宫内膜样癌。基因分析显示子宫肿瘤与宫骶韧带肿瘤存在共同的驱动基因突变，提示克隆同源性。
案例2：肠管发现子宫内膜样癌，病灶邻近异位子宫内膜组织。该患者7年前曾有早期子宫高分化内膜癌治疗史。基因分析证实7年前的子宫肿瘤与当前肠管肿瘤存在相同的遗传学改变，强烈支持克隆同源。
尽管临床病理学表现提示这些肿瘤可能源自内膜异位症，但详细遗传学分析证实其与原发性子宫内膜样癌存在共同遗传改变，表明两例均为转移性病灶。当在子宫/卵巢外部位发现毗邻内膜异位症的高分化腺癌时，虽可考虑肿瘤源自周围内膜异位组织，但若患者当前合并或曾有子宫内膜癌病史，即使其临床恶性潜能不高，仍应优先考虑子宫内膜癌转移的可能。
高分化子宫内膜样癌是子宫体癌的主要亚型，而子宫体癌作为最常见的妇科恶性肿瘤。子宫内膜异位症在临床实践中多发，主要累及卵巢或盆腔腹膜，偶可侵犯肠管等实体器官。高分化子宫内膜样癌亦可源于子宫内膜异位症周边（即异位内膜组织），最常见部位为卵巢，例如子宫内膜样癌与透明细胞癌。这些肿瘤中已发现与异位内膜组织共存的基因突变（如PIK3CA）。此外，虽较为罕见，高分化子宫内膜样癌也可发生于卵巢外或特殊部位的子宫内膜异位症周边。
◆ 诊断原则的复杂性
当存在多个组织学类型相似的肿瘤时，基本原则应视为单一实体（即原发灶及其转移灶）。但这一原则在涉及子宫内膜异位症时往往存在例外。例如：当子宫内膜样癌同时发生于子宫体与卵巢，且卵巢病灶毗邻内膜异位组织时，常被诊断为同步性癌。推而广之，若在子宫/卵巢外部位发现与内膜异位症相邻的高分化子宫内膜样癌，自然需考虑其可能源于异位内膜的原发肿瘤，而非子宫体癌转移。
◆ 分子生物学进展的贡献
近年来分子生物学技术的突破使得微量组织样本的精细基因分析成为可能，为揭示各类癌变机制提供新视角。例如：基因分析已证实盆腔子宫内膜异位症是临床诊断的腹膜癌起源。
◆ 本研究案例与分析方法
本研究报道2例高分化子宫内膜样癌转移至卵巢外部位（肠管与宫骶韧带）且毗邻内膜异位组织的病例。虽然临床表现提示恶性肿瘤可能源自内膜异位症，但两例患者子宫体均同时存在高分化子宫内膜样腺癌。为明确肠管/宫骶韧带肿瘤是否源于相邻内膜异位组织，我们进行了系统分子分析。
例报告
病例1
一名45岁未育女性被诊断为1级子宫内膜癌转入我科。影像学检查提示IA期子宫内膜癌，拟行腹腔镜全子宫切除术+双侧附件切除术。术中发现右侧宫骶韧带内结节（图1A），遂切除送病理评估。病理检查显示：
·子宫内高分化子宫内膜样癌（图1B），伴浅肌层浸润，无淋巴管血管浸润（LVSI）
·右侧宫骶韧带切除结节为高分化子宫内膜样腺癌（图1C），毗邻良性异位子宫内膜腺体（图1D、E）
经充分讨论后行术后化疗，患者3年无复发。
为明确宫骶韧带肿瘤、相邻异位内膜与子宫肿瘤的关系，我们采用激光显微切割（LMD）技术对各部位腺体组织进行基因分析：
1.从10μm厚FFPE切片获取样本（使用Leica LMD7系统）
2.采用GeneRead DNA FFPE试剂盒提取基因组DNA
3.以无瘤区肠肌层/子宫肌层组织作为胚系对照
4.通过改良SPRI磁珠纯化法构建文库，在DNBSEQ-G400RS平台进行100bp双端全外显子测序
5.使用Genomon2和CNACS流程分别进行突变检测与拷贝数分析（筛选标准：等位基因频率≥0.05，EBcall P值<0.0001）
结果发现：
·子宫肿瘤与宫骶韧带结节共享PIK3CA（H1047R）、CTNNB1（S33A）等致癌突变（图1F）
·恶性组织与宫骶韧带内膜异位症无共同突变
·系统发生学分析证实宫骶韧带肿瘤与子宫肿瘤属同一克隆起源，与相邻异位内膜遗传学迥异（图1G）
病例2
一名47岁未育女性因直肠出血就诊。肠镜发现乙状结肠肿瘤（补充图1A），活检确诊高分化子宫内膜样腺癌。患者7年前因临床IA期高分化子宫内膜样腺癌（图2A）接受醋酸甲羟孕酮治疗，1年后病变持续存在遂于5年前行全子宫切除术，病理显示非典型子宫内膜增生（AEH）（图2B）。
影像学评估显示肿瘤主要位于乙状结肠肌层（补充图1B、C），考虑非典型结直肠癌可能。因发现肿大结肠周淋巴结（补充图1D），行乙状结肠切除术+扩大淋巴结清扫。术中发现肿瘤附近直肠系膜结节并切除（补充图1E）。
病理特征：
·肿瘤组织呈背靠背排列的高柱状细胞伴核异型（图2C）
·周围CD10阳性细胞提示肿瘤与内膜异位症关系更密切（补充图1F）
·肿瘤浸润黏膜肌层（补充图1G），存在LVSI及淋巴结转移（补充图1H、I），符合MELF浸润模式
·直肠系膜结节确认为肠管内膜异位症（图2D）
术后化疗3年无复发。
基因分析显示：
·乙状结肠肿瘤与7年前子宫癌、5年前AEH存在大量共享突变（包括高频indel突变）（图2F）
·免疫组化证实MLH1缺失（补充图2A、B），属错配修复缺陷亚型
·肠管内膜异位症突变谱显著不同（补充图2C）
·系统发生学分析表明乙状结肠肿瘤与子宫癌遗传学相似度更高（图2G）
·ARID1A免疫组化显示：子宫病变（AEH）保留表达，而乙状结肠肿瘤中无核异型的腺体仍保留表达（补充图2D）
图1. 病例1的临床、病理及遗传学发现
A. 术中视图：右侧宫骶韧带内可见结节并切除
B. 子宫体肿瘤（#1），HE染色（200×），比例尺=100 μm
C-E. 右侧宫骶韧带结节病理表现：
C. 腺癌病灶（#2），HE染色（200×），比例尺=100 μm
D. 异位子宫内膜腺体（#3），HE染色（100×），比例尺=200 μm
E. 另一处异位子宫内膜腺体（#4），HE染色（100×），比例尺=200 μm
F. 肿瘤与内膜异位症的体细胞突变及其等位基因频率
每列代表相同突变，标注关键驱动突变
#1：子宫体内膜样癌；#2：右侧宫骶韧带内膜样癌；#3、#4：右侧宫骶韧带内膜异位症
G. 系统发生学分析
基于体细胞突变和拷贝数变异的克隆排序
标注各克隆关键突变，数字显示体细胞突变数量
图2. 病例2的临床、病理及遗传学发现
A-C. 病理表现（HE染色，200×，比例尺=100 μm）：
A. 7年前诊断的子宫内膜癌（EC）
B. 5年前诊断的非典型子宫内膜增生（AEH）
C. 乙状结肠肿瘤：可见高分化腺癌
D. 直肠系膜结节：发现异位子宫内膜腺体，HE染色（100×），比例尺=200 μm
E. 基因分析样本方案：
#1：7年前EC；#2：5年前AEH；#3：乙状结肠肿瘤；#4、#5：直肠系膜结节内膜异位症
F. 样本#1–#5的体细胞突变及等位基因频率
每列代表所有样本中的相同突变
标注基因突变和indel突变数量
G. 系统发生学分析
标注基因突变和indel突变数量
分支长度代表遗传突变数量，标注各克隆关键突变
讨论
本研究探讨了高分化子宫内膜样癌转移至肠管及宫骶韧带的病例特征，重点分析其与相邻内膜异位症及子宫原发肿瘤的关系。两例患者的子宫原发肿瘤均未呈现高度恶性特征，但由于合并内膜异位症的存在，临床最初怀疑为内膜异位症恶变。然而分子分析表明，子宫外肿瘤在遗传学上与子宫体癌的相似度显著高于相邻内膜异位组织。
诊断启示
·即使高分化癌灶毗邻内膜异位症且子宫原发瘤恶性潜能较低，仍需警惕非常规部位转移的可能
·病理评估应重点关注：
◆ 肿瘤浸润模式（如病例2的MELF样浸润）
◆ 分子特征（如ARID1A缺失与MLH1缺陷状态）
·该发现与近年关于子宫-卵巢同步癌的研究一致：
既往认为同步性子宫与卵巢癌起源不同，但基因分析证实多数为同一克隆。这些病变的基因突变更接近子宫内膜样癌而非卵巢内膜样癌
转移机制新见解
病例2为子宫内膜癌罕见转移（胃肠道）提供重要线索：
1.时序演进特征：
乙状结肠肿瘤与7年前子宫癌同源，但ARID1A表达状态存在差异
保留ARID1A表达的结肠腺体未见核异型，提示该突变可能驱动侵袭性表型
2.恶性转化机制：
结肠肿瘤呈现肌层浸润与淋巴结转移等高度恶性特征
可能与获得性遗传改变（如ARID1A缺失）相关，这亦解释了7年间隔期
临床实践建议
对于子宫/卵巢外内膜异位症相关的高分化子宫内膜样腺癌：
1.避免单一归因：
不可仅凭内膜异位症共存即判定为原发恶变
2.追溯病史：
即使无同步诊断，既往子宫癌病史需优先考虑转移可能
3.分子佐证：
建议通过基因检测明确克隆关系（如共享驱动突变分析）
Yamagata T, Watanabe K, Yamanoi K, Kakiuchi N, Mizuno R, Taki M, Murakami R, Yamaguchi K, Hamanishi J, Itoh H, Ogawa S, Mandai M. Origin of Endometrioid Carcinoma Adjacent to Extraovarian Endometriosis: Detailed Molecular Analyses. Int J Gynecol Pathol. 2025 Jul 29. doi: 10.1097/PGP.0000000000001128. Epub ahead of print. PMID: 40758751.