1155-子宫去分化中肾样腺癌综合分子图谱分析一例报告
摘要：
子宫中肾样腺癌（Mesonephric-like adenocarcinoma，MLA）是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，推测起源于苗勒管，并于2020年被纳入《世界卫生组织（WHO）女性生殖系统肿瘤分类》。由于该肿瘤罕见且形态学异质性高，诊断极具挑战性。近期首例报道显示，TP53突变可导致MLA去分化，从而拓展了去分化癌的形态学谱系。本文报道第二例子宫内膜MLA去分化病例，患者为41岁女性，临床表现为双侧卵巢肿块、腹膜癌病及高钙血症。外院最初根据网膜活检（仅显示未分化成分）诊断为卵巢高钙血症型小细胞癌。随后我院进行的子宫内膜刮除标本同时显示MLA成分及未分化成分，免疫表型分析表明：
MLA成分：上皮标志物（GATA3、TTF1）阳性；
未分化成分：β-catenin核异常表达、SMARCA4完全缺失、SMARCA2表达缺失。 分子检测发现，网膜活检的未分化成分不仅存在KRAS突变（MLA常见突变），还存在SMARCA4和CTNNB1突变。本研究首次报道了由SMARCA4及CTNNB1基因突变驱动的去分化MLA病例，这些遗传学改变此前从未在去分化MLA中被描述。
引文：
子宫中肾样腺癌（MLA）是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，约占子宫内膜癌的1%。2020年WHO女性生殖系统肿瘤分类将其列为独立病种，推测为苗勒管来源肿瘤伴中肾样分化。由于该肿瘤罕见且形态异质性高，常被误诊为子宫内膜样癌等其他肿瘤，诊断难度较大。近期Choi等首次报道了子宫MLA去分化癌病例，进一步增加了诊断复杂性。
本研究报告另一例子宫去分化MLA病例，其未分化癌成分主要表现为横纹肌样形态。二代测序分析显示，未分化成分不仅存在KRAS（MLA常见突变基因）突变，还检出SWI/SNF复合体蛋白编码基因SMARCA4及CTNNB1突变。
病例报告
患者为41岁女性，既往无重大病史，因下肢深静脉血栓导致双侧肺栓塞而出现呼吸困难就诊。系统回顾发现其同时存在异常子宫出血。体重指数（BMI）为44.04 kg/m²。实验室检查提示贫血、急性肾损伤及显著高钙血症（15.3 mg/dL），CA-125为293 U/mL。腹部及盆腔CT显示：宫底子宫内膜肿块样增厚、双侧卵巢不对称增大（左侧附件肿块>12 cm）及腹膜癌病。
网膜肿块穿刺活检可见浸润性实性巢团，由大上皮样细胞构成，细胞核偏位、深染，核仁显著，胞质嗜酸性程度不一，呈明显横纹肌样形态（图1A、B）。可见大量核分裂象及凋亡小体。免疫组化（IHC）显示：细胞AE1/AE3、CAM5.2、CD45、CK7、Inhibin CK20、PAX8、EMA、CgA、S100、MelanA、ER、In及WT1均阴性（图1D），p53为野生型表达，p16呈强镶嵌式表达；CD56和SYN仅见弱非特异性染色。结合高钙血症等临床特征，外院初步诊断为卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）。
患者随后接受卡铂联合紫杉醇化疗。外院对网膜未分化肿瘤进行的分子检测（Tempus公司）显示：
功能缺失突变：SMARCA4（p.D697fs；等位基因频率[VAF]=28.8%）、SMARCA1（p.515422；VAF=30.7%）、ATM（c.8418+5_8418+9del；VAF=45.7%）、FANCC（p.W424；VAF=50.8%）；
功能获得突变：KRAS（p.G12V；VAF=44.7%）、CTNNB1（p.S33C；VAF=22.1%）；
微卫星稳定。
转诊至我院后，复核网膜活检并追加IHC显示：错配修复蛋白（MSH6、PMS2）表达完整，SMARCA4表达全局降低（图1C）。综合组织学特征、免疫表型及遗传学改变，修正诊断为子宫或卵巢未分化癌（非SCCOHT）。
治疗随访：
3周期化疗后影像学评估为部分缓解；
6周期化疗（初诊后6个月）显示疾病进展（左附件肿块增大、新发盆腔/腹膜后淋巴结肿大、子宫内膜持续增厚不均）；
宫腔镜检查见宫腔息肉样肿块，刮宫标本组织学显示两种成分：
MLA成分（30%）：轻度异型柱状细胞排列成小管状，管腔内偶见嗜酸性胶样物，间质玻璃样变，无鳞状/黏液/输卵管分化（图2A、B）；
未分化成分（70%）：横纹肌样形态的上皮样细胞（图2C、D）；背景无子宫内膜不典型增生。
免疫组化：
MLA成分：细胞角蛋白（AE1/AE3、CAM5.2；图3B）、EMA、PAX8、GATA3（图3D）、p16（弥漫阳性），TTF1局灶阳性，ER（图3C）、PR阴性；β-Catenin（图3E）及p53无异常表达；SMARCA4（图3F）及SMARCA2表达保留；
未分化成分：β-Catenin核异常表达、SMARCA4全局降低、SMARCA2缺失，细胞角蛋白及EMA仅少数细胞阳性（图3B–F），PAX8阴性；
两组成分错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）均完整。
综上，诊断为去分化中肾样腺癌。化疗进展后推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗（文献报道对KRAS突变子宫内膜MLA有效）。2周期后转为姑息治疗，患者短期内死亡。
图1 网膜活检.A图（H&E，40×）：纤维脂肪组织穿刺活检显示浸润性肿瘤。
B图（H&E，400×）：圆形恶性细胞呈致密片状排列，核质比高，混杂横纹肌样细胞（箭头示：偏位核与致密嗜酸性胞质）。
C图（SMARCA4，200×）：恶性细胞SMARCA4表达显著低于背景正常成纤维细胞。
D图（WT1，200×）：恶性细胞WT1阴性，背景梭形反应性间皮细胞阳性。
图2 子宫内膜刮除标本
A图（H&E，40×）：MLA成分——立方至柱状细胞排列成小管状，管腔内偶见胶样物质，间质玻璃样变。
B图（H&E，400×）：发育不良的小管（箭头）与未分化上皮样细胞混杂。
C图（H&E，100×）：未分化肿瘤细胞浸润正常子宫内膜。
D图（H&E，400×）：未分化肿瘤细胞呈现显著横纹肌样细胞学特征。
图3 良性子宫内膜、MLA成分与未分化成分免疫组化对比
A图（H&E，100×）：MLA成分（箭头示）、未分化成分（直箭头）及子宫内膜（弯箭头）。
B图（广谱细胞角蛋白，100×）：正常子宫内膜腺体与MLA小管强表达，未分化成分基本缺失。
C图（ER，100×）：子宫内膜成分弥漫阳性，MLA与未分化成分均阴性。
D图（GATA3，10×）：MLA成分弥漫阳性，未分化成分仅极少数细胞阳性。
E图（β-Catenin，100×）：子宫内膜与MLA成分呈膜染色，未分化成分核异常表达（插图为400×放大）。
F图（SMARCA4，40×）：子宫内膜与MLA成分SMARCA4强弥漫表达，未分化成分表达显著降低。
讨论
本文报道了第二例去分化中肾样腺癌（MLA），其未分化成分具有独特的横纹肌样形态，并携带SMARCA4和CTNNB1基因突变——这两种遗传学改变此前从未被报道参与MLA的去分化过程。
MLA是一种罕见且侵袭性强的肿瘤，常被误诊。其好发于子宫内膜或卵巢，患者年龄范围为26-91岁（平均59岁，中位61岁），推测起源于经历中肾样分化的苗勒管结构。组织学上，MLA可呈现多种结构模式，包括管状、导管状、子宫内膜样、乳头状、筛状、实性、小梁状、粉刺样坏死样、性索样及筛孔状。本病例中的管状结构最为常见，表现为背靠背的成角小管，内衬立方至柱状细胞（胞质稀少），玻璃样变间质中可见管腔内胶样分泌物。肿瘤细胞核中度异型，核质比高，轮廓不规则，排列重叠并呈透亮状。典型的MLA免疫组化特征包括PAX8和PAX2弥漫阳性，GATA3和TTF1不同程度阳性，以及CD10顶端染色，而calretinin、WT1、ER和PR通常阴性（偶见局灶弱阳性报道）。p53多为野生型表达，p16呈斑片状染色，错配修复蛋白表达完整。
多例子宫MLA最初被误诊为子宫内膜样癌（EEC），因两者形态学和分子特征存在显著重叠。纤毛或黏液分化、鳞状桑葚体等化生性改变有助于鉴别EEC与MLA。此外，EEC通常ER/PR阳性且GATA3/TTF1阴性，而MLA则表现为GATA3和/或TTF1强阳性，ER/PR阴性或局灶阳性。若ER或PR呈弥漫强阳性，应考虑MLA以外的诊断（尽管偶见ER阳性MLA报道）。区分MLA与EEC至关重要，因MLA更具侵袭性，易复发转移，其无进展生存期显著低于FIGO 1-3级子宫内膜样癌。
去分化癌的定义为：高级别未分化癌与分化癌（通常为FIGO 1-2级低级别子宫内膜样癌，偶伴高级别癌如FIGO 3级子宫内膜样癌或浆液性癌）共存。分子水平上，多数去分化癌由SWI/SNF复合体蛋白编码基因（如SMARCA4、SMARCB1、ARID1A/ARID1B）驱动。此前仅1例报道MLA去分化病例，其未分化成分检出TP53错义突变，推测为该例去分化的驱动因素。
本病例为第二例去分化MLA，其”高分化”成分具有经典MLA的形态及免疫表型特征（尽管因侵袭性临床行为被视为高级别）。与首例不同，本例去分化可能由SMARCA4功能缺失突变和CTNNB1功能获得突变驱动。虽然”高分化”成分未行分子检测，但未分化成分中SMARCA4表达全局降低及β-Catenin核异常表达的差异免疫染色模式支持上述结论。KRAS突变（p.G12V）作为MLA常见遗传学改变，可能存在于两组成分中（因其在肿瘤发生早期出现）。
本例诊断极具挑战：初始网膜活检仅见横纹肌样特征的未分化成分，结合年轻女性高钙血症及卵巢大肿块影像学表现，强烈提示SCCOHT可能。SCCOHT以SMARCA4突变为特征，好发于40岁以下女性，镜下表现为单形性上皮样细胞（高核质比、深染核、不明显核仁、稀少胞质伴横纹肌样形态），呈片状或滤泡样排列，免疫组化SMARCA4缺失、上皮标志物不同程度阳性、WT1弥漫表达。本例网膜活检WT1阴性，结合SMARCA4缺失及KRAS、SMARCA4、CTNNB1突变，最终支持子宫内膜/卵巢去分化癌诊断。唯有子宫内膜标本同时检出未分化与”高分化”MLA成分，方能确诊去分化MLA。
近期研究提出高级别子宫内膜癌（非FIGO 1-2级低级别癌）背景下去分化的概念，但尚无MLA作为高级别成分的报道。本病例进一步拓展了高级别子宫内膜癌来源去分化癌的形态学谱系。
结论
我们报道了第二例去分化MLA，首次揭示SMARCA4与CTNNB1突变驱动去分化的现象，拓展了去分化癌的形态学多样性。
Daniels E, Chapel DB, Rottmann DA, Skala SL, Siedel JH, Huang T. A Case Report of Uterine Dedifferentiated Mesonephric-Like Adenocarcinoma With Comprehensive Molecular Profiling. Int J Gynecol Pathol. 2025 May 9. doi: 10.1097/PGP.0000000000001117. Epub ahead of print. PMID: 40373225.