1129-PLAG1基因重排的纤维黏液样与脂肪性肿瘤：儿童与成人中的独立疾病还是形态学谱系？
摘要
PLAG1基因融合与多种良恶性肿瘤相关，包括脂肪母细胞瘤及新近报道的儿童纤维黏液样软组织肿瘤。本文报道两例成人PLAG1重排间叶性肿瘤，其组织学特征与婴儿纤维黏液样肿瘤高度相似，但显示有限的脂肪细胞分化。两例均检出新型DLEU2融合伴侣。其中一例全基因组测序还显示包含RB1基因座的13p缺失。两例肿瘤均通过广泛免疫反应证实PLAG1表达。我们通过对比既往报道的成纤维细胞型脂肪母细胞瘤变异型与新近PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤病例，重点分析其重叠的形态学与分子特征。现有证据表明这些组织学类型与经典脂肪母细胞瘤相关，代表脂肪细胞谱系肿瘤在不同成熟阶段的表现。
1 | 引言
PLAG1（多形性腺瘤基因1）位于8q12染色体区段，最初在涎腺多形性腺瘤中发现。该基因与PLAG样1、PLAG样2共同组成PLAG转录因子家族。PLAG1重排现已知存在于脂肪母细胞瘤（lipoblastoma，LB）、肌上皮瘤/混合瘤（myoepitheliomas/mixed tumors）、子宫黏液样间叶性肿瘤（uterine myxoid mesenchymal tumors）及新近报道的儿童纤维黏液样软组织肿瘤（pediatric fibromyxoid soft tissue tumor）中。
LB于1926年首次被描述为胚胎性白色脂肪的良性肿瘤，好发于3岁以下儿童，解剖分布广泛。经典形态学表现为由不同成熟阶段脂肪细胞构成的分叶状结构，被纤维血管间隔分隔，间质黏液样变程度不一。2000年研究发现LB存在PLAG1重排，其形态学变异显著，包括黏液样型和脂肪瘤样型，亦可发生于年长患者。Fritchie等报道的22例患者年龄范围4-44岁（中位10岁），其中5例呈现纤维黏液样特征伴少量脂肪成分，被归类为”成纤维细胞性脂肪母细胞瘤（fibroblastic lipoblastomas）”。而Chung等在婴儿（<1岁）中发现3例特殊肿瘤，基因分型将其归类为PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤以反映其形态特征。随后报道的2例无脂肪成分病例发生于3岁以下儿童，新近又发表3例伴脂肪细胞分化的病例（2例青少年，1例成人）也被标记为PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤。目前对于是否及如何区分伴或不伴脂肪细胞分化的PLAG1重排肿瘤尚存争议。
本文新增两例成人PLAG1重排肿瘤伴少量脂肪成分，我们将其归类为成纤维细胞性脂肪母细胞瘤。这些病例证实此类肿瘤的实际发病率可能高于既往认知。越来越多报道显示PLAG1重排肿瘤可呈现纤维黏液样外观（伴或不伴脂肪成分且比例各异），这与LB及其变异型（同样可表现不同程度的成纤维细胞和黏液样基质）具有高度相似性。我们提出这些软组织PLAG1重排肿瘤代表脂肪细胞谱系在不同分化阶段的相关肿瘤谱系。
2 | 病例报告
2.1 | 病例1
一名43岁女性因左足内侧无痛性硬块就诊，无淋巴结肿大。平片未见骨异常，MRI证实第一跖骨干部跖侧存在40×20×20mm的异质性肌内软组织肿块（未累及骨质），肿块远端可见提示脂肪成分的T1高信号小灶。切除肿瘤呈边界清楚的实性硬韧肿物，伴局灶黏液样区域。
活检与切除标本显示相似特征：中等至高度细胞密度的肿瘤由梭形细胞束组成，伴散在细胞异型性，背景为纤维黏液样间质（图1）。除慢性炎症细胞浸润外，还可见散在成熟脂肪细胞小叶，未见核分裂象及肿瘤坏死。
免疫组化显示肿瘤细胞广泛表达CD34和Desmin，散在细胞弱表达S100和EMA。其他标志物（STAT6、MNF116、SMA、myogenin、MYOD1和MUC4）均阴性，H3K27me3表达保留。
2.2 | 病例2
一名54岁女性（有类风湿关节炎和桥本甲状腺炎病史）因左大腿内侧无痛性肿块就诊。MRI显示左缝匠肌后部大椭圆形病变，局部延伸至腹股沟管，病灶前外侧含脂肪成分。影像学鉴别诊断包括：因瘤内脂肪需考虑脂肪肉瘤，因低信号分隔需考虑硬纤维瘤型纤维瘤病。
活检芯针与切除标本显示95×75×58mm的低细胞性纤维黏液样肿瘤，由单一形态的温和梭形细胞构成，分布于胶原性间质中，伴小巢状成熟脂肪细胞（图1）。梭形细胞成分CD34阳性，Desmin局灶阳性，SMA、STAT6、S100和MUC4阴性。荧光原位杂交（FISH）未检测到MDM2基因扩增。
两例患者随访6个月均无复发或转移证据。
3 | 材料与方法
皇家国立骨科医院（RNOH）生物样本库获国家卫生研究伦理委员会批准（参考号：IRAS项目ID 272816）。本研究经国家研究伦理委员会及UCL/UCLH生物样本库伦理委员会批准（项目号：EC17.14）。
荧光原位杂交操作与分析参照既往方法。两例福尔马林固定石蜡包埋组织样本采用TruSight RNA Pan Cancer panel进行检测（标准流程参见皇家马斯登医院官网）。此外，病例1的冻存肿瘤组织与配对血液样本分别进行30×和100×深度的全基因组测序（WGS），采用癌症生物信息学流程（基于GRCh38+Decoy+HLA参考基因组，分析方法参见FutureNHS发布的《癌症基因组分析指南v4.0》），使用DRAGEN比对软件（v3.2.22）进行肿瘤-生殖系样本比对，生殖系变异分析参照NHS基因组医学服务核准面板资源。
4 | 结果
RNA测序在两例肿瘤中均检测到断点相同的DLEU2::PLAG1融合（图2）。病例1的WGS显示二倍体基因组伴1p和13p（含RB1）节段性缺失及1q获得，同时检测到涉及CHCHD7、DLEU2、PLAG1和CLSTN2（3q23）的复杂重排，未发现致病性生殖系小变异或拷贝数变异。
图1 | 肿瘤的影像学、组织学及免疫组化特征
病例1：
(A) 左足矢状位T2加权MRI显示第一跖骨跖侧边界清楚的软组织肿块（箭头），信号不均，远端可见低信号成分（*），该区域T1高信号提示脂肪存在
(B) 组织学显示中等细胞密度肿瘤，由低细胞性黏液样结节与胶原性间质中的梭形细胞区交替构成，成熟脂肪细胞散在分布，可见散在细胞异型性但无核分裂象或坏死
(C) CD34广泛阳性
(D) Desmin广泛阳性
(E) S100局灶表达
(F) 梭形细胞成分PLAG1阳性
病例2：(G) 边界清楚的多结节性脂肪性肿瘤，切面呈均质脂肪样
(H) 轴向T1加权脂肪抑制MRI显示左腹股沟区界限清楚肿块（箭头），位于缝匠肌（箭头头）深部，肿块外侧深部细微高信号（*）符合脂肪成分
(I) 组织学检查显示温和梭形细胞分布于纤维性间质中，混杂成熟脂肪岛
(J) 梭形细胞成分PLAG1阳性
图2 | Arriba软件生成的融合基因示意图（GitHub—suhrig/arriba：基于RNA-Seq数据的快速准确基因融合检测）
(A) 顶部染色体条带显示断点相对于DLEU2（13号染色体）和PLAG1（8号染色体）细胞遗传学定位的位置
(B) 对应基因的外显子-内含子结构，虚线标示断点位置及基因组坐标
(C) 融合基因产物可视化：包含DLEU2基因1-4号外显子与PLAG1基因2-4号外显子
(D) 断点两侧基因组序列
5 | 讨论
本文报道两例成人纤维黏液样肿瘤伴少量脂肪成分，通过PLAG1融合基因检测及PLAG1、CD34与Desmin的免疫反应性得以确诊。这些特征与Fritchie等报道的5例”成纤维细胞性脂肪母细胞瘤”完全一致（该组病例包括4岁以上儿童及成人患者）。该研究通过结合遗传学检测与组织学特征，系统阐述了PLAG1重排脂肪母细胞瘤的形态学谱系：根据组织学表现分为”经典型”（黏液样间质中见不同成熟阶段的脂肪细胞小叶伴纤细毛细血管网）、”成熟型”（薄纤维间隔分隔的成熟脂肪组织小叶，无黏液样间质）及”成纤维细胞性”（温和梭形至卵圆形细胞分布于纤维性间质中，伴模糊丛状排列的黏液样-脂肪性结节）。研究证实其发病年龄范围比既往认知更广。此后其他学者也报道了成人经典PLAG1重排脂肪母细胞瘤。
Chung等通过对3例婴儿肿瘤的深入研究，首次描述了不伴脂肪细胞分化的PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤。虽然经典脂肪母细胞瘤被认为具有包括纤维黏液样基质和显著未成熟梭形细胞成分在内的多样化组织学特征，但完全缺乏脂肪成分的病例此前未见报道。作者承认其与Fritchie描述的成人成纤维细胞性脂肪母细胞瘤存在相似性，认为二者可能相关。此后在年长患者中也报道了PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤。
Fritchie与Chung的研究激发了学界对脂肪母细胞瘤的关注，提高了对这些罕见肿瘤的认知。随着PLAG1重排病例报道增多，越来越多的证据表明其组织学特征存在更广泛的变异性和重叠性。综合现有证据，这些肿瘤可能代表脂肪细胞谱系在不同分化阶段的表现。
尽管病例数量有限且长期随访数据不足，迄今尚无证据显示不同组织学亚型存在生物学行为差异。文献报道肿瘤可超过100mm，但生长缓慢（如1例13岁患者的肿瘤已存在10余年）。本组两例也呈现惰性病程。虽然复发并不罕见，但未见恶性转化报道。复发率可能部分取决于解剖部位（头颈部、纵隔和腹膜后等难以完全切除的部位复发风险较高）。
本研究中1例PLAG1重排肿瘤的全基因组测序发现RB1缺失——该现象在脂肪母细胞瘤和纤维黏液样软组织肿瘤中均属首次报道。值得注意的是，RB1表达缺失和13q14缺失是多种脂肪分化性/CD34阳性肿瘤的共同特征，因此在PLAG1重排脂肪母细胞瘤（包括经典型、成熟型和成纤维细胞性变异型）的鉴别诊断中需考虑：几乎完全由成熟脂肪构成的脂肪瘤、梭形细胞/多形性脂肪瘤、非典型梭形细胞/多形性脂肪性肿瘤、乳腺型肌纤维母细胞瘤和细胞性血管纤维瘤。其他需鉴别的肿瘤包括：黏液样脂肪肉瘤（DDIT3融合阴性）、非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤（MDM2/CDK4扩增阴性）及低度恶性纤维黏液样肉瘤（FUS::CREB3L2/1融合阴性）。
本组两例均检出新型DLEU2::PLAG1融合，为不断增长的PLAG1伴侣基因库新增成员（目前已报道包括SRSF3、PCMTD1、YWHAZ等25种伴侣基因）。所有融合转录本的遗传学改变机制高度相似，均通过启动子置换导致PLAG1过表达。
目前商品化PLAG1抗体可检测PLAG1重排肿瘤的表达，有助于脂肪母细胞瘤等融合相关肿瘤的诊断。但表达可能呈局灶性，因此阴性结果（尤其活检标本）不能排除诊断。结蛋白免疫反应性也有鉴别价值，但其表达模式可从局灶、弥漫至完全缺失。
Fritchie和Chung的研究再次证明：即使少量病例的形态学-基因型关联分析也能提高诊断准确性。在分子检测受限的情况下，形态学特征识别仍是组织诊断的基石。
6 | 结论
本文新增两例成人PLAG1重排纤维黏液样软组织肿瘤（含相同新型融合伴侣），其成熟脂肪成分仅占少量。我们认为这些肿瘤可能代表一个连续谱系，包括：脂肪母细胞瘤（从经典型到成纤维细胞性变异型）、3岁以下儿童（偶见年长患者）的纤维黏液样软组织肿瘤以及成熟型脂肪母细胞瘤。
Andrei V, Zheleznyakova E, Cavalchini S, Chalker J, Hubank M, Tirabosco R, O’Donnell P, Amary F, Flanagan AM. PLAG1-Rearranged Fibromyxoid and Lipomatous Neoplasms in Children and Adults: Separate Entities or a Morphological Spectrum? Genes Chromosomes Cancer. 2025 Aug;64(8):e70070. doi: 10.1002/gcc.70070. PMID: 40879223; PMCID: PMC12376240.