1079-GAB1::ABL1 融合相关的梭形细胞肿瘤：扩展我们对激酶重排梭形细胞肿瘤的认识
致编辑：
过去几年中，基于RNA的融合基因检测在软组织肿瘤诊断中发挥着至关重要的作用。随着这些能够一次性评估数百个基因的基因组合检测（gene panels）的出现，该方法比传统的核型分析和荧光原位杂交（FISH）等检测方式具有更高的敏感性和特异性。我们在此报告一例GAB1::ABL1重排的梭形细胞肿瘤，这是一种近期描述的疾病实体，在当前文献中报道的病例极少。
一位健康良好的21岁男性，因左锁骨上颈部肿块病史3个月就诊。肿块无痛，无明显增大。无上消化道呼吸道症状，无发热、盗汗或体重减轻史。无明显家族史。查体显示左锁骨上区有一个20毫米大小、质地如橡胶、可移动、无压痛的肿块。其余检查无明显异常。正电子发射断层扫描（PET）显示病灶PET亲和力低。该肿块在全身麻醉下完整切除，随后送病理检查。
标本新鲜送达实验室。大体检查显示标本为一个界限清楚的肿块，最大尺寸为32×25×25毫米，切面呈均质奶油色。所有组织被全部切片并处理用于组织学检查。
组织学检查显示为一个界限清楚但无包膜的低级别梭形细胞肿瘤，形态相对单一（图1）。细胞密度不一，主要为中度细胞密度区与细胞密度较低的区域交替，后者显示增强的粘液样特征。梭形细胞排列成短束状，部分区域可见模糊的席纹状排列。肿瘤细胞形态一致，呈短梭形/卵圆形核，核边缘圆钝，染色质开放，可见细小核仁，胞质粉染、边界不清。未见明显核异型性，但观察到形态正常的稀疏核分裂象（<1个/20个高倍视野）。间质背景为纤维粘液样（以纤维成分为主，伴有波浪状胶原纤维和背景粘液样基质）。间质中有散在的炎性细胞，主要为淋巴细胞。血管模式为薄壁血管，在整个肿瘤中均匀分布。未见鹿角状结构或血管玻璃样变。未发现明显的恶性特征，如肿瘤性坏死、淋巴管/血管侵犯或神经周围侵犯，以及对宿主组织的破坏性侵袭。肿瘤大体上与活检切缘毗邻。
图1. 光学显微镜图片。(A) 境界清楚的病变。
A分析. 境界清楚的病变: 直观展示了肿瘤在低倍镜下的边界清晰，符合大体描述和组织学描述，提示其具有膨胀性生长而非浸润性生长的特点，支持其低级别/惰性的本质。
(B) 形态相对单一的梭形细胞肿瘤。
B分析. 单一形态的梭形细胞肿瘤 中高倍镜下显示肿瘤细胞密度中等，细胞形态一致，呈梭形。未见明显的细胞异型性、多形性或坏死，再次印证了肿瘤的低级别特性。排列呈束状（“short fascicles”）。
(C) 具有短梭形/卵圆形细胞核的肿瘤细胞。
C分析. 短梭形/卵圆形细胞核的肿瘤细胞: 高倍镜详细展示了肿瘤细胞的细胞核特征：短梭形或卵圆形，边缘圆钝（“rounded edges”），染色质开放（“open chromatin”），可见细小核仁（“minute nucleoli”），胞质粉染、边界不清（“ill-defined pink cytoplasm”）。这些特征与正文描述完全一致，是诊断低级别梭形细胞肿瘤的重要依据。未见显著核异型性。
(D) CD34 阳性表达。
D分析. CD34阳性表达: 免疫组化染色显示肿瘤细胞广泛表达CD34。CD34是血管内皮标记和间叶干细胞标记，在多种软组织肿瘤中表达，包括隆突性皮肤纤维肉瘤、孤立性纤维性肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)以及本病例所属的激酶融合梭形细胞肿瘤谱系。
(E) S100 阳性染色（红色）。
E分析. S100阳性染色（红色）: 免疫组化染色显示肿瘤细胞广泛呈S100阳性（图中使用红色显色系统）。S100是神经嵴来源细胞（如雪旺细胞、黑色素细胞）的标记物，常在神经鞘瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、黑色素细胞肿瘤等中表达。其在KRSCT谱系中的表达是一个关键特征。
(F) GLUT1 阳性染色。
F分析: 免疫组化染色显示肿瘤细胞表达GLUT1。GLUT1常表达于神经束膜细胞（神经束膜瘤的标记）、血管周细胞和红细胞膜等。在KRSCT谱系中也有表达报道。
图1总结： 该图直观且有力地印证了正文对肿瘤形态学（低级别、单一形态梭形细胞）和关键免疫表型（CD34+、S100+、GLUT1+）的描述。这种 CD34+/S100+/SOX10- 三联征（SOX10阴性的免疫表型虽未在图1中显示但在正文中提及）是本病例以及KRSCT谱系（包括NTRK融合瘤和本例的GAB1::ABL1融合瘤）的高度提示性特征，是引导进行分子检测的重要线索。
使用Ventana BenchMark Ultra仪器（罗氏诊断）进行免疫组织化学染色。所有免疫组化染色均在各张切片上设置了适当的外部阳性和阴性对照。免疫染色显示S100、CD34和GLUT-1广泛阳性。CD10呈灶性阳性。EMA、STAT6、ER、PR、SMA、Desmin、SMMS-1、ALK、ROS1和NTRK均为阴性。Ki-67指数小于1%。
单一形态/低级别的组织形态学特征，加上S100/CD34共存表达且SOX10阴性，这些组合令人怀疑是一个融合相关的肿瘤。NTRK重排肿瘤是首要考虑。
使用ZytoLight SPEC NTRK1 (1q23.1), NTRK2 (9q21.33) 和 NTRK3 (15q25.3) 双色断裂探针（ZytoVision）进行了FISH研究，结果显示预期的正常橙/绿融合信号模式有两个拷贝，无重排证据。随后要求进行全面的基于RNA的基因测序检测。进行了包含507个基因的TruSight RNA Fusion panel（Illumina），该检测基于杂交捕获法。使用Illumina Miniseq测序仪进行测序，随后使用BaseSpace应用程序中的DRAGEN RNA Pipeline（Illumina）处理FASTQ文件。生成的VCF文件使用三级分析平台进行注释。检测结果显示存在GAB1::ABL1融合，断点位于chr4:g.144361535和chr9:g.133729451，导致GAB1:NM_002039.3（外显子6）与ABL1:NM_005157.4（外显子2）的融合（图2）。在Mitelman数据库 (https://mitelmandatabase.) 中仅找到四个针对此特定融合转录本的条目。遂诊断为GAB1::ABL1融合相关的梭形细胞肿瘤。
RNA融合检测已被证明在识别实体瘤（尤其是间叶源性肿瘤）中各种新型融合方面越来越有用。在我们从FISH检测转向更大基因组合检测的现代时代，我们正在识别更多的基因融合，这些融合可以阐明这些独特肿瘤的生物学特性。
GAB1::ABL1融合保留了GAB1的PH结构域（pleckstrin homology domain）和ABL1的所有功能域，包括激酶结构域。预期这将导致形成一个嵌合酪氨酸激酶，其下游通路被组成性激活，从而促进细胞生长和增殖。这与在血液系统恶性肿瘤中观察到的ABL1融合（包括BCR、ETV6、EML1等伙伴基因）相似。
在世界卫生组织（WHO）软组织和骨肿瘤分类的最新版（第5版）中，已纳入一个新兴实体“NTRK重排的梭形细胞肿瘤”。这些肿瘤表现为单形性梭形细胞增殖，伴有明显的间质带、血管周围环状瘢痕疙瘩样玻璃样变胶原，并且特征性地共同表达CD34和S100。其中大多数肿瘤携带NTRK1融合，其他则携带NTRK2、NTRK3、RAF1和BRAF融合。随着更多非NTRK重排的激酶驱动的梭形细胞肿瘤病例的出现，这些新兴实体可以归为一组，命名为“激酶重排梭形细胞肿瘤”（Kinase-Rearranged Spindle Cell Tumours, KRSCT）。由于GAB1::ABL1融合的梭形细胞肿瘤也倾向于不同程度地表达CD34和S100，因此该实体可能代表KRSCT的一个扩展。这一谱系还可能包括先前被归类为混合性神经鞘瘤-神经束膜瘤的肿瘤，这些肿瘤已被证明携带VGLL3重排及其多种伙伴基因（包括CHD7、CHD9和MAMLD1）。
本例的形态学与文献报道的病例相似。本例显示低级别、单一的梭形细胞增殖伴部分纤维粘液样区域，与Agaimy等人描述的情况类似。此外，本例中有少量薄壁血管，但不像该研究中某些病例描述的那样存在明显的扩张血管或鹿角状血管结构。我们也观察到局灶性席纹状结构，这在先前报道的大多数病例中均有描述。
尽管这些肿瘤在形态学上与血管纤维瘤和神经束膜瘤有重叠，但可以通过分子检测分别根据是否存在NCOA2融合和NF2突变来区分。GAB1::ABL1重排的软组织肿瘤由于GAB1启动子的存在而上调ABL1激酶表达。上调的ABL1信号通过MAP激酶通路传递，类似于NTRK重排的软组织肿瘤（其也通过RAS/MAPK/ERK通路传递信号）。
如表1所示，这些肿瘤往往没有特征性的免疫组化谱，CD34、S100以及神经束膜标志物EMA和GLUT1的表达不定。在最近的一项研究中，发现IGJ和SPATS2L免疫组化染色对BCR::ABL1+和BCR::ABL1样B细胞急性淋巴细胞白血病具有高度敏感性和特异性。值得在GAB1::ABL1融合阳性肿瘤中测试这些抗体。同样，MUC4对ABL类融合具有高度特异性，如在BCR-ABL1+和BCR-ABL1样B-ALL病例中观察到的情况。遗憾的是，在已检测MUC4的病例中（0/7），无一例呈阳性。本例也未显示MUC4表达。
GAB1::ABL1融合的存在可能对患者也具有治疗意义，特别是在难以手术切除的病例中。Choo等人报道的一例患者接受了10个月的伊马替尼治疗，并显示出部分缓解。
总体而言，GAB1::ABL1基因融合相关的梭形细胞肿瘤似乎是一种具有独特性的软组织肿瘤，表现为低级别/单一形态的纤维粘液样梭形细胞形态，因此报告的临床病程为惰性。在低级别梭形细胞肿瘤病例中，若免疫组化结果显示S100+/CD34+/SOX10-组合，以及神经束膜标志物如EMA和GLUT-1的表达不定，但免疫组化筛查和FISH检测NTRK重排阴性时，值得考虑本病实体。如果可行且可用，在此类病例中寻求扩展的RNA基因融合检测非常重要，以识别具有独特分子生物学和生物学行为的、定义疾病的新型基因融合相关肿瘤，从而扩展我们对间叶源性肿瘤遗传背景的认识。如果该实体被纳入目前包含NTRK重排梭形细胞肿瘤的“激酶相关梭形细胞肿瘤”类别，也不足为奇。随着RNA基因融合检测的增加，我们预计未来会发现并报道更多此类肿瘤。
分析：
这篇致编辑的信函报道了一例罕见的GAB1::ABL1融合相关的梭形细胞肿瘤，并对其进行了详细的临床病理学、免疫组化及分子遗传学描述，同时讨论了其在软组织肿瘤分类中的意义和潜在治疗价值。以下是关键分析点：
1.背景与技术革命：
突出了基于RNA的二代测序（NGS）融合基因检测（如TruSight RNA Fusion panel）在软组织肿瘤诊断中的核心作用，相比传统方法（核型分析、FISH）具有显著优势（高灵敏度、特异性），能同时检测大量基因，从而发现罕见或新型融合。
该病例的发现正是得益于这种先进技术。
2.病例特征：
临床： 年轻男性（21岁），无症状的左锁骨上区无痛性、缓慢增长的肿块（3个月），PET低摄取。提示惰性生物学行为。
病理：
大体： 界限清楚，均质奶油色。
镜下： 界限清楚但无包膜的低级别肿瘤。单一形态的梭形细胞，核温和（短梭/卵圆，开放染色质，小核仁，胞质边界不清），低核分裂活性（<1/20HPF）。间质特征为纤维粘液样（波纹状胶原+粘液基质）。未见坏死、高级别异型性或破坏性侵袭。可见局灶席纹状结构和散在淋巴细胞浸润。薄壁血管均匀分布。
免疫组化： 广泛阳性： S100, CD34, GLUT-1；灶性阳性： CD10；阴性： EMA, STAT6, ER, PR, SMA, Desmin, SMMS-1, ALK, ROS1, NTRK, MUC4。Ki-67极低（<1%）。关键模式： S100+/CD34+/SOX10-（未直接提及但病理描述SOX10阴性）联合表达提示融合相关肿瘤（最初怀疑NTRK，后被排除）。
3.分子遗传学发现与验证：
FISH排除了常见的NTRK1/2/3重排。
RNA测序（杂交捕获法）检出特异性GAB1(exon6)::ABL1(exon2)融合，断点位置明确。此融合在公共数据库（Mitelman）中仅有极少数记录（仅4条），强调了其罕见性。这是诊断的关键依据。
4.生物学意义：
融合蛋白保留了GAB1的PH结构域和ABL1的全部功能域（包括激酶结构域）。预计形成组成性激活的嵌合酪氨酸激酶，通过下游信号通路（如MAPK）促进细胞增殖。
这种机制类似于血液系统恶性肿瘤中的ABL1融合（如BCR::ABL1）和其他实体瘤（如NTRK融合瘤）的信号通路激活（MAPK/RAS/ERK）。
5.分类学意义与新概念：
指出了WHO第5版分类中新增的“NTRK重排梭形细胞肿瘤”实体，其具有特征性形态（单形梭形细胞、间质带、血管周玻璃样变环）和免疫组化（CD34+/S100+）。
提出随着更多非NTRK激酶融合（如RAF1, BRAF融合，以及本例的GAB1::ABL1）的梭形细胞肿瘤被发现，有必要将它们归为一类，命名为“激酶重排梭形细胞肿瘤”（Kinase-Rearranged Spindle Cell Tumours, KRSCT）。
GAB1::ABL1融合肿瘤可能属于KRSCT谱系： 因其形态学（低级别梭形细胞、纤维粘液样间质）和免疫组化特征（S100+/CD34+）与NTRK融合瘤和其他报道的GAB1::ABL1瘤相似（虽有细微差异如本例无典型鹿角血管）。
该谱系还可能包括某些先前诊断为“混合性神经鞘瘤-神经束膜瘤”且有特定融合（如VGLL3重排）的肿瘤。
6.诊断思路与鉴别诊断：
对于低级别、单一形态梭形细胞肿瘤，若免疫组化显示**S100+/CD34+/SOX10-**组合（±神经束膜标志物EMA/GLUT1表达），但NTRK IHC/FISH筛查阴性时，强烈提示需考虑KRSCT谱系中其他激酶融合的可能（如GAB1::ABL1）。
鉴别诊断包括形态相似的软组织血管纤维瘤（需NCOA2融合检测）和神经束膜瘤（需NF2突变检测）。
强调： 在常规免疫组化/FISH无法明确诊断的低级别梭形细胞肿瘤中，扩展的RNA融合基因检测至关重要，有助于发现新型、疾病定义性的融合，加深对肿瘤分子机制的理解。
7.治疗意义：
存在ABL1激酶域的融合，提示患者可能受益于ABL酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼），尤其对于无法手术或转移性病例。文中引用了Choo等人的病例，显示伊马替尼治疗有效果（部分缓解）。这为该罕见肿瘤提供了潜在的有针对性治疗选择。
总结与展望：
GAB1::ABL1融合相关的梭形细胞肿瘤是具有独特分子特征的低级别惰性软组织肿瘤。
随着先进分子检测（尤其是RNA NGS）的普及，更多此类罕见激酶融合肿瘤将被发现。
该实体很可能被纳入新兴的“激酶重排梭形细胞肿瘤”（KRSCT）分类框架中。这一概念的提出有助于整合具有共同驱动机制（激酶融合激活MAPK等通路）和部分重叠表型（梭形细胞、S100+/CD34+倾向）的肿瘤。
分子诊断不仅明确诊断，也具有潜在的靶向治疗指导意义。
总而言之，这篇报道不仅丰富了GAB1::ABL1融合肿瘤的病例库，更重要的价值在于：
展示了先进分子诊断技术在发现罕见肿瘤实体中的核心作用。
提出了一个整合性的分类概念（KRSCT），将具有激酶融合驱动特征但伙伴基因不同的梭形细胞肿瘤联系起来。
明确了此类肿瘤的关键病理特征（形态学+免疫组化模式：S100+/CD34+/SOX10-），为诊断此类罕见肿瘤提供了线索。
强调了在常规手段阴性时进行扩展RNA融合检测的必要性。
提示了潜在的靶向治疗机会（ABL抑制剂）。
图2. GAB1 与 ABL1 的融合，显示嵌合融合转录本中包含的结构域。
图2分析：分子融合机制的可视化
GAB1 与 ABL1 的融合 (Fusion between GAB1 and ABL1): 该图以示意图形式展示了通过RNA测序发现的特异性基因融合事件：GAB1基因的片段连接到ABL1基因上。
嵌合融合转录本中包含的结构域 (with the domains included in the chimeric fusion transcript): 图2的核心价值在于展示了融合转录本所包含的蛋白质功能域。
GAB1部分： 保留的是 PH结构域 (Pleckstrin Homology domain)。PH结构域通常介导蛋白质与细胞膜磷脂的结合，这对于信号传导分子定位到细胞膜附近至关重要。保留PH域意味着嵌合蛋白可能保留了GAB1的膜定位能力。
ABL1部分： 包含了 SH3 (Src Homology 3), SH2 (Src Homology 2) 和 酪氨酸激酶结构域 (TK, Tyrosine Kinase domain)。最重要的是保留了完整的激酶域 (TK)。SH3和SH2结构域则参与蛋白质间的相互作用和调控。
图2总结： 该图深刻解释了该融合的致癌机制。融合导致 ABL1酪氨酸激酶结构域失去正常的自体抑制调控（通常由其N端的帽结构域介导），同时融合了 GAB1的启动子使其持续高表达，并可能利用 GAB1的PH域实现异常的亚细胞定位。最终结果是产生一个 组成性激活（即持续处于“开启”状态）的嵌合酪氨酸激酶蛋白。该激酶持续激活下游信号通路（如正文提到的MAPK通路，以及ABL1经典的RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT, JAK/STAT等通路），驱动肿瘤细胞的增殖和存活。这解释了该类肿瘤的生物学本质，并与血液系统恶性肿瘤中BCR::ABL1融合（费城染色体）的机制类似，为靶向治疗（ABL激酶抑制剂如伊马替尼）提供了理论基础。
表1. 文献中报告的 GAB1::ABL1 融合阳性病例回顾。
表1分析：文献回顾的启示（假设内容依据正文）
正文提到：“遗憾的是，在已检测MUC4的病例中（0/7），无一例呈阳性”。这表明表1汇总了文献中报道的7例GAB1::ABL1融合相关梭形细胞肿瘤的关键信息。虽然未见具体表，但根据上下文可以推断表1可能包含以下重要信息：
病例数： 包括本例在内的7例。
人口统计学： 年龄、性别（正文提到本例为21岁男性，而Choo等报道的病例可能包含不同年龄性别患者）。
肿瘤部位： 发生位置（如本例为左锁骨上区）。
病理特征： 形态学描述（如低级别、梭形、纤维粘液样等）。
免疫组化： CD34, S100, GLUT1, EMA, SOX10, MUC4等关键标记的表达情况（尤其强调MUC4在所有7例中均为阴性）。
分子检测： 确认融合的方法（如FISH, RNA测序）及具体的融合位点（如GAB1 exon6::ABL1 exon2）。
治疗与随访： 治疗方式（手术切除？）、是否使用靶向药（如伊马替尼，正文提到了Choo等报道的一例治疗有效）、临床结局（如惰性病程）。
表1总结： 该表提供了关于这种极其罕见肿瘤的流行病学、临床病理特征谱和分子特征的汇总信息。关键结论应包括：
发病率极低（文献仅7例+本例）。
MUC4阴性一致：排除了MUC4作为该特定融合的诊断标志物的可能性（尽管它对其他ABL类融合如BCR::ABL1有特异性）。
形态学和免疫表型（CD34+/S100+/GLUT1+）具有共性，支持将其归入KRSCT谱系。
临床病程多表现为惰性（但需更多病例和随访确认）。
至少一例报道提示ABL激酶抑制剂（伊马替尼）治疗有效，为该病提供了重要的治疗方向。
整体关联与核心启示：
形态与免疫表型是指南针： 图1展示的“低级别梭形细胞形态 + CD34+/S100+/GLUT1+免疫表型”是识别这类罕见肿瘤的关键形态学线索。当遇到具有这种特征的肿瘤，但常规检测（如NTRK FISH/IHC）阴性时，应高度怀疑其他激酶基因（如ABL1, RAF1, BRAF）的融合可能。
分子检测是金标准： 图2代表的RNA融合基因检测技术（NGS） 是确诊此类新型、罕见融合的决定性手段。传统方法（如针对特定基因的FISH）难以发现此类不常见的融合伙伴组合。
融合结构决定生物学行为与治疗靶点： 图2揭示的融合蛋白保留了功能性激酶域且组成性激活，是该类肿瘤发生发展的核心驱动机制。这解释了其肿瘤本质（激酶驱动），并直接指向了靶向治疗的可能性（ABL激酶抑制剂）。表1中报道的伊马替尼治疗有效的病例印证了这一点。
新兴诊断分类框架： 本例及其文献报道（表1）的病例，结合形态学和免疫表型的相似性（特别是与NTRK融合肿瘤的重叠），强烈支持正文提出的将此类肿瘤归纳为一个新的诊断类别——“激酶重排梭形细胞肿瘤（KRSCT）”。这反映了软组织肿瘤分类从传统的形态学主导向分子特征主导的转变。
诊断路径建议： 对于表现为低级别梭形细胞形态、CD34+/S100+（SOX10-）的肿瘤：
首先进行NTRK（IHC/FISH）等常见激酶融合筛查。
若阴性，强烈推荐进行基于RNA的NGS融合基因检测，以发现包括GAB1::ABL1在内的其他激酶融合。
明确分子诊断对指导治疗（尤其是考虑靶向治疗时）和判断预后至关重要。
结论：
图1、图2和表1（文献回顾）为理解这一极其罕见的GAB1::ABL1融合相关梭形细胞肿瘤提供了直观且关键的证据链。它们共同揭示了该肿瘤的特征性病理形态、特异性免疫表型（CD34+/S100+/GLUT1+）、驱动性分子机制（组成性激活的ABL激酶）以及潜在的靶向治疗价值。这些发现不仅丰富了我们对这种特定肿瘤的认识，更推动了软组织肿瘤分类学的发展，确立了“激酶重排梭形细胞肿瘤（KRSCT）”作为一个重要的新兴诊断类别，并强调了RNA融合基因检测在精准诊断此类肿瘤中的核心地位。
Dorwal P, Currie A, Bennett J, Wallwork B, Song L, Joy C, Walsh M. GAB1::ABL1 fusion-associated spindle cell neoplasm: expanding our knowledge of kinase-rearranged spindle cell tumours. Pathology. 2025 Jun 19:S0031-3025(25)00206-5. doi: 10.1016/j.pathol.2025.05.002. Epub ahead of print. PMID: 40670282.