1078-NCOA1/2/3基因重排的低级别纤维母细胞性/肌纤维母细胞性梭形细胞肿瘤：涵盖WHO第5版骨与软组织肿瘤分类之外的新兴病种——系统性综述
引言
纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤包含一系列良性的、中间型及恶性的梭形细胞肿瘤。部分病例需结合组织形态学、免疫组化和分子学研究才能实现精准分类。NCOA（核受体共激活因子）1/2/3基因重排可见于多种纤维母细胞性肿瘤。本文综述了NCOA2/3基因重排的低级别纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤的临床、组织病理学和分子特征，包括：以NCOA2/3与AHRR（罕见GTF2）重排为特征的软组织血管纤维瘤、PRRX1重排间叶性肿瘤，以及新近报道的CRTC1/CTCF::NCOA2/3重排纤维母细胞性肿瘤。组织学上，这些肿瘤需与多种良恶性间叶性肿瘤进行广泛鉴别诊断，其免疫表型高度异质且相对缺乏特异性，通常表现为惰性临床病程。其他NCOA2重排肿瘤（如梭形细胞横纹肌肉瘤、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤、双表型鼻腔鼻窦肉瘤、间叶性软骨肉瘤及携带MEIS1-NCOA2/1融合的低级别梭形细胞肉瘤）不在本文讨论范围内。
NCOA基因
NCOA（核受体共激活因子）基因家族（NCOA1/2/3）又称p160核受体共激活因子，通过与核受体及组蛋白修饰酶相互作用，在转录调控中发挥关键作用。该家族包括：
NCOA1（类固醇受体共激活因子-1，SRC-1）
NCOA2（类固醇受体共激活因子-2，SRC-2/TIF2/GRIP1）
NCOA3（类固醇受体共激活因子-3，SRC-3/pCIP/RAC3/AIB1）
这些蛋白具有保守结构域：
bHLH/PAS结构域（介导蛋白互作）
丝氨酸/苏氨酸富集区（翻译后修饰靶点）
核受体相互作用域（含LXXLL基序，介导核受体结合）
激活域AD1/AD2（募集CBP/p300等组蛋白修饰酶及转录因子以增强基因表达）
功能上，NCOA作为转录共激活因子，通过雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等核受体调控基因表达。在基因融合背景下，NCOA蛋白可转化为强效致癌激活因子，改变转录程序并驱动肿瘤发生。图1展示了本综述涉及的NCOA1/2/3重排低级别纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤的常见分子特征，包括基因断点位置及典型融合伴侣基因组合的简化示意图。
图1. NCOA1/2/3重排低级别纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤常见分子特征
A. NCOA1/2/3基因结构示意图，显示断点外显子位置（NCOA1外显子13，NCOA2/3外显子11-14）。
B. NCOA1/2/3融合转录变体示意图：
软组织血管纤维瘤：AHRR外显子1-9与NCOA2/3外显子11-14融合（橙色连接线）
PRRX1重排间叶源性肿瘤：PRRX1外显子1与NCOA1外显子13或NCOA2外显子11-14融合（蓝色连接线）
NCOA2/3重排低级别纤维母细胞性梭形细胞肿瘤：
CRTC1外显子1-2与NCOA2外显子11-14融合（绿色连接线）
CTCF外显子1-7与NCOA2/3外显子11-14融合（紫色连接线）
软组织血管纤维瘤（Soft tissue angiofibroma）
临床特征
软组织血管纤维瘤好发于成人，儿童罕见。文献报道的年龄范围为6至89岁，中位年龄52.3岁，目前全球共报道183例。在153例有性别记录的患者中，女性占比更高（女:男=84:69）。在97例完成分子检测的病例中，64.9%（63/97）存在NCOA2基因重排/融合，少数病例报告NCOA3重排（2例）、GAB1::ABL1融合（1例）及EWSR1::GFI1B融合（3例）。
肿瘤通常表现为缓慢增大的无痛性肿块，好发于四肢皮下或肌内（以下肢为主），亦可累及背部、乳腺、腹壁，或深部组织。
病理学特征
镜下表现为富含血管网的黏液样至胶原性间质，呈模糊分叶状结构，黏液区与胶原区交替分布，细胞密度存在区域性差异。梭形细胞形态温和：胞质淡嗜酸性，核卵圆形或梭形，染色质细腻，核仁不明显。细胞异型性罕见（偶见退行性核异型）。1例报道显示非典型特征（细胞密度增加伴异型性），该区域弥漫表达结蛋白（desmin），但MyoD1与肌生成素（myogenin）阴性。
血管成分包括大量薄壁分支状小血管，以及管壁厚薄不均的中大型血管（常伴玻璃样变或纤维素样坏死）。其他特征包括：血管周围胶原沉积、出血、泡沫样组织细胞聚集及淋巴细胞浸润（偶见血管周分布）。图2展示了AHRR::NCOA2融合阳性软组织血管纤维瘤的典型组织形态学特征。
免疫组化特征
软组织血管纤维瘤的免疫表型缺乏特异性且存在异质性：
上皮膜抗原（EMA）阳性率46.2%
结蛋白（desmin）阳性率39.7%
CD34与平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性率分别为9.3%和11.3%
S-100罕见阳性（1.6%）
STAT-6恒定阴性（0%）
组织细胞标志物CD68/CD163阳性率分别达84.2%和96.8%
雌激素受体（ER）高表达（84%） 由于这些标志物均缺乏特异性，其诊断价值有限。
Bekers等研究发现，所有存在NCOA2重排的病例均显示核NCOA2表达，但该表达亦见于多种其他梭形细胞肿瘤（如黏液样脂肪肉瘤、黏液纤维肉瘤、孤立性纤维性肿瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、胃肠道间质瘤、富于细胞性血管纤维瘤、神经鞘瘤、平滑肌瘤等）及正常组织（结缔组织、内皮细胞、平滑肌等）。
值得注意的是，两项研究证实CYP1A1颗粒状胞质染色对软组织血管纤维瘤具有高敏感性（70-81%）和高特异性（97-98%）。表1总结了已报道的免疫组化特征。
表1软组织血管纤维瘤中报告的免疫组化特征总结。
分子遗传学特征
在97例报道病例中，64.9%（63/97）存在NCOA2重排或融合，提示该肿瘤存在遗传异质性。最常见的遗传学改变为AHRR::NCOA2融合[t(5;8)(p15;q12)]，其他NCOA2融合伴侣包括GTF2I::NCOA2；非NCOA2相关融合则涉及AHRR::NCOA3、GAB1::ABL1和EWSR1::GFI1B。
芳香烃受体抑制因子（AHRR）作为芳香烃受体（AhR）信号通路的关键负调控因子，通过招募共抑制因子（如抑制异生物质代谢酶CYP1A1的转录）发挥抑癌作用。当AHRR与NCOA2发生融合时，嵌合蛋白中的抑制域被NCOA2激活域取代，导致AhR信号通路异常激活而非抑制。
特殊病例报道显示，1例患者同时存在NCOA2::ETV4、ETV4::AHRR、TBCK::P4HA2和P4HA2::TBCK（非功能性融合）等复杂重排，细胞遗传学异常表现为[t(5;8;17)(p15;q13;q21)]和[t(4;5)(q24;q31)]，提示可能存在染色体碎裂现象。表2总结了分子遗传学发现，图1B展示了AHRR::NCOA2/3融合模式（橙色连接线示意）。
表2软组织血管纤维瘤中报告的分子结果总结。
图2. AHRR::NCOA2融合阳性软组织血管纤维瘤
A-B. 胶原性间质中薄壁分支状血管网及温和梭形细胞（×200，×400）
C-D. 薄壁血管伴轻度淋巴细胞浸润（×200，×400）
鉴别诊断
软组织血管纤维瘤需与多种良恶性肿瘤鉴别，其鉴别谱系广泛：
良性病变
富于细胞性血管纤维瘤：好发于盆腔-会阴区（与好发四肢的软组织血管纤维瘤不同），组织学表现为更圆钝的非分支血管、细胞密度增高，梭形细胞类似梭形细胞脂肪瘤。
血管肌纤维母细胞瘤：境界清楚的生殖道间质肿瘤，特征为薄层纤维性假包膜、显著间质血管及疏松水肿性基质，瘤细胞呈圆形至梭形（嗜酸性胞质）并围绕血管分布，免疫组化显示结蛋白（desmin）、ER/PR不同程度阳性。
孤立性纤维性肿瘤（SFT）：典型表现为杂乱排列的梭形细胞、线状胶原纤维及”鹿角形”血管，免疫组化CD34阳性且核STAT6弥漫强表达，可与软组织血管纤维瘤区分。
恶性病变
低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）：虽呈低度恶性但具迟发转移潜能，组织学虽见黏液区与胶原区交替，但缺乏显著血管成分，且特征性表达FUS/EWSR1::CREB3L1/2融合基因及MUC4阳性。
硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）：具有与LGFMS相似的分子特征。
黏液纤维肉瘤：多见于老年人，表现为明确恶性特征（显著细胞异型、浸润性边缘、曲线形血管及血管周细胞密集）。
黏液样脂肪肉瘤（MLS）：深部软组织多见，含纤细分支状毛细血管网及特征性印戒样脂母细胞，而软组织血管纤维瘤血管壁较厚且无脂肪分化。分子检测NCOA2/3重排是重要的辅助鉴别手段。
治疗与预后
主要治疗方式为手术切除（单纯切除或广泛切除），少数病例因部位特殊需根治性切除或截肢。文献报道随访时间从数月至12年不等（平均~26.61个月，中位~12个月），最长无复发随访记录达144个月。在97例有融合基因检测及随访数据的病例中，仅5例出现复发，未见高级别转化或远处转移报道。表3总结了已报道病例的临床病理与分子特征。
PRRX1重排间叶源性肿瘤（PRRX1-rearranged mesenchymal tumors）
临床特征
目前英文文献共报道24例，年龄范围20-76岁（中位~40岁），女性略多（女:男=13:11）。肿瘤好发于皮下组织，常见部位包括颈部、腹壁、肩部、腹股沟、大腿、膝部、头皮、髋部、胸壁、侧腹、前额、背部和锁骨上区。肿瘤大小2.0-14.0 cm（平均~4.63 cm，中位~3-4 cm），多数体积较小。临床呈良性病程：16例有随访资料的患者中（随访时间1-26个月，平均~9.73个月，中位9个月），15例无病生存；1例未完全切除者诊断后1年病情稳定。
组织病理学
特征为界限清楚、细胞密度不一的多结节性病变，由形态温和的胖梭形至上皮样细胞构成。细胞异型性极小至轻度，呈单个、条索状或巢状排列，分布于黏液胶原性间质中（特征性绳索样胶原束）。病变周边常见显著”鹿角样”或扩张血管伴血管周玻璃样变。核分裂象罕见（<1/10HPF），无坏死。通常无黑色素沉着，偶见含色素性黑色素细胞。图3展示了典型组织学形态。
免疫组化
免疫表型异质性显著：
33.3%（8/24）表达S100蛋白
26.7%（4/15）局灶SOX10阳性（提示神经/神经外胚层分化）
2例CD34局灶阳性
3例表达pan-TRK
1例ALK胞质强阳性
1例Factor XIIIa斑片阳性
1例局灶结蛋白阳性 值得注意的是，2例存在RB1表达缺失（经FISH证实）。
分子特征
PRRX1（配对相关同源盒基因1）编码配对型同源盒转录因子，在胚胎发育（尤其间叶组织）中起关键作用，通过调控肌特异性基因参与中胚层肌组织分化。
常见融合伴侣包括：
1.NCOA1[t(1;2)(q24.2;p23.3)]（21例）
2.KMT2D[t(1;12)(q24.2;q13.12)]（2例，涉及PRRX1外显子1与KMT2D外显子22/25-27融合）
3.NCOA2[t(1;8)(q24.2;q13.3)]（1例，PRRX1外显子1-NCOA2外显子15融合）[1,4,46] 图1B以蓝色连接线标注PRRX1::NCOA1/2融合模式。
RNA-seq无监督层次聚类分析显示，PRRX1::NCOA1/2重排的纤维母细胞性肿瘤独立成簇，与软组织血管纤维瘤分属不同类别，且可能与孤立性纤维性肿瘤（SFT）存在关联。
图3. PRRX1重排间叶源性肿瘤（PRRX1::NCOA1融合型）
A. 界限清楚、细胞密度不一的多结节性肿块（×9）
B. 纤维黏液样背景中见不规则扩张的鹿角样血管（多位于周边区）（×200）
C. 含绳索样胶原纤维的纤维黏液样区域（×200）
D. 细胞丰富的纤维区显示轻度异型的梭形细胞（×400）
鉴别诊断
PRRX1重排间叶源性肿瘤需与以下良恶性病变鉴别：
良性病变
RB1缺陷型肿瘤（如梭形细胞脂肪瘤）：因温和的梭形细胞形态、绳索样胶原束及少量肥大细胞与之相似，但通常弥漫表达CD34且RB1表达缺失（PRRX1重排肿瘤仅2例报道此特征），二者是否存在更广泛的分子关联尚需研究。
神经鞘瘤：因S100/SOX10表达及血管周玻璃样变可混淆，但其特征性Antoni A/B区、Verocay小体及S100/SOX10弥漫强阳性与PRRX1肿瘤的局灶染色不同。
骨化性纤维黏液样肿瘤（OFMT）：虽可局灶S100阳性，但通常表达Desmin且存在PHF1重排，不表达SOX10。
特殊考虑
部分PRRX1重排肿瘤因局灶S100阳性伴弥漫pan-TRK表达，需与激酶融合肿瘤（如NTRK重排肿瘤）鉴别，后者多呈浸润性生长且共表达CD34/S100。
血管构型相关肿瘤
孤立性纤维性肿瘤（SFT）：虽均有鹿角样血管，但SFT特征性核STAT6阳性可资鉴别。
软组织血管纤维瘤：因存在NCOA2融合需考虑，但其独特的分支状血管网可区分。
恶性病变
低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）与硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）：虽形态相似，但MUC4阳性。
YAP1::KMT2A重排肉瘤：呈侵袭性生长、成纤维细胞形态且YAP1 C端表达缺失，与PRRX1肿瘤的良性病程显著不同。
治疗与预后
主要采取手术切除（边缘至完整切除），多数病例呈惰性病程（中位随访9个月），保守切除后无复发/转移报道。1例穿刺活检后随访1年无进展。表4总结相关临床病理与分子特征。
NCOA2/3重排的低级别纤维母细胞性梭形细胞肿瘤（NCOA2/3-rearranged low-grade fibroblastic spindle cell tumors）
临床特征
报道病例多为成人孤立性肿块，男女比例相近，年龄范围7-86岁（中位35岁）。肿瘤可发生于头颈部、胸壁等浅表（皮下）部位，或肺、膀胱、前列腺等深部脏器。肿瘤大小1.3-7.0 cm（平均~3.38 cm，中位~2.2 cm）。
组织病理学
肿瘤界限清楚但无包膜，由细胞稀疏区与密集区交替构成，在黏液玻璃样变至血管黏液样或胶原性间质中呈束状或网状排列。多数病例可见分支状小毛细血管至鹿角样大血管（伴不同程度玻璃样变）。瘤细胞呈梭形至卵圆形，染色质开放，小核仁，胞质嗜酸性至双嗜性，边界不清。1例报道显示核周空泡、胞质透亮及肿瘤坏死。7例中有6例缺乏细胞异型性且核分裂象罕见（0-1/10HPF）。
1例前列腺来源肿瘤的经会阴穿刺活检显示：低细胞性黏液样肿瘤，温和的梭形与星芒状细胞在黏液玻璃样间质中呈网状排列。新辅助伊马替尼化疗后，膀胱前列腺切除标本显示非典型梭形、上皮样及多形性细胞呈条索状、短束状或片状排列，伴核深染、局灶坏死及前列腺外浸润，提示治疗无反应。图4展示典型组织学形态。
免疫组化
免疫表型缺乏特异性：
3例SMA阳性
4例CD34阳性
1例神经元特异性烯醇化酶（NSE）阳性，1例虽β-连环蛋白（beta-catenin）与CD117弥漫阳性，但基因检测未发现CTNNB1或KIT突变。所有病例均阴性表达细胞角蛋白、上皮标志物、其他平滑肌/血管/横纹肌/神经/间皮标志物。
分子特征
RNA测序与RT-PCR检测到CTCF或CRTC1与NCOA2/3的融合：
1.[t(8;16)(q13.3;q22.1)]：CTCF外显子7::NCOA2外显子13融合（1例）
2.[t(8;19)(q13.3;q13.32)]：CRTC1外显子2::NCOA2外显子12融合（3例）[2,55]
3.[t(16;20)(q22.1;q13.12)]：CTCF外显子7::NCOA3外显子14-15融合（3例）[2,54] 图1B以绿色（CRTC1::NCOA2）和紫色（CTCF::NCOA2/3）连接线标注融合模式。
表5报道的NCOA2/3重排低度成纤维细胞性梭形细胞瘤的临床病理和分子结果。
图4. NCOA2/3重排低级别纤维母细胞性梭形细胞肿瘤
A. 头颈部黏膜肿瘤中舌样突起的肿瘤岛（CRTC1::NCOA2，×100）
B-C. 血管黏液样高细胞密度区，细胞异型性极小至轻度（CRTC1::NCOA2，×400）
D. 网状排列的疏松胶原纤维（CTCF::NCOA3，×400）
E-F. 显示核周空泡及胞质透亮的梭形细胞区（CTCF::NCOA3，×400）
鉴别诊断
该肿瘤在形态学上与多种纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤存在重叠，包括：
低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）
硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）
孤立性纤维性肿瘤（SFT） 此外，其与肌上皮瘤（以梭形细胞增生为主）及软组织血管纤维瘤也有相似性，但特征性分子改变可辅助鉴别。
1例因β-catenin阳性曾被初步诊断为硬纤维瘤病，但最终通过排除CTNNB1突变及检出CTCF::NCOA3融合而修正诊断。其他需鉴别的低级别纤维母细胞性肿瘤还包括PRRX1重排间叶源性肿瘤。
值得注意的是，其梭形细胞优势的纤维黏液样外观及网状结构与以下肿瘤也存在重叠：
RREB1::MRTFB融合的舌外外胚层间叶源性肿瘤
CRTC1::MRTFB融合的黏液样间叶源性肿瘤，此时分子检测对精准诊断至关重要。
治疗与预后
主要治疗方式为手术完整切除。1例前列腺来源肿瘤患者接受新辅助伊马替尼化疗后行膀胱前列腺切除术。所有病例随访期间（2-19个月，平均~7.42个月，中位6.5个月）均未出现复发或转移。多数病例呈惰性/良性病程，但前述前列腺病例显示局部侵袭性。由于数据有限，需更长期随访以明确其生物学潜能。表5总结相关临床病理与分子特征。
未来方向
需进一步研究NCOA1/2/3重排低级别纤维母细胞性/肌纤维母细胞性肿瘤的表观遗传特征，以阐明其分类学定位及与其他间叶源性肿瘤的关系。
Sibira R, Dermawan JK. NCOA1/2/3-rearranged low-grade fibroblastic/myofibroblastic spindle cell tumors: including emerging entities beyond the WHO 5th edition of Bone and Soft Tissue Tumors – a systematic review. Semin Diagn Pathol. 2025 Aug 6:150945. doi: 10.1016/j.semdp.2025.150945. Epub ahead of print. PMID: 40813192.