995-携带新型RREB1::TFE3基因融合的上皮样血管内皮瘤
摘要
上皮样血管内皮瘤（Epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种具有中度恶性潜能的罕见血管肿瘤。大多数病例以WWTR1::CAMTA1基因融合为特征，YAP1::TFE3融合次之。本文报道一例78岁女性EHE患者，其携带RREB1::TFE3基因融合——据我们所知，该融合类型此前从未被描述。该肿瘤是在诊断同时存在的转移性肺腺癌影像学检查中，偶然发现位于胸肌下的软组织肿块。除此外，患者临床表现与EHE常见特征一致。然而组织学显示，肿瘤部分区域呈现罕见形态：一方面可见单形性上皮样瘤细胞构成的实性区域（胞质丰富且嗜酸性），另一方面存在显著且不寻常的多形性及多核细胞区域，与经典分子亚型的典型表型不一致。总之，本病例拓展了EHE的分子谱系，支持进一步探究其分子异质性。
引言
上皮样血管内皮瘤（EHE）是一种罕见血管肿瘤，好发于软组织、内脏（如肺、肝）及骨骼。该病多见于成人，可表现为单发或多发病灶。EHE被认为具有中度恶性潜能：既可呈惰性病程，亦可局部侵袭，且转移率不低——据部分研究，高达50%的患者发生转移，最常见于骨、肺和肝。
此类肿瘤的病因至今未明，但可重复观察到特异性分子改变，主要分为两大亚型：约90%病例存在WWTR1::CAMTA1基因融合；其余病例则以YAP1::TFE3融合为主（多见于年轻患者，组织形态学特征略有差异）。
本文报告一例老年女性EHE病例，其携带独特的RREB1::TFE3基因融合——此为文献首次描述该融合类型。
深度分析
1. 核心科学意义
突破性发现：首次报道EHE中新型RREB1::TFE3基因融合，打破该肿瘤仅由WWTR1::CAMTA1或YAP1::TFE3主导的认知框架，揭示分子层面的新亚型。
分子异质性证据：印证EHE存在未被充分认识的遗传多样性，为精准诊疗提供新靶点（TFE3为转录因子，其融合基因可能成为治疗切入点）。
2. 临床病理特征
双相性形态：
典型区域：单形性上皮样细胞（符合经典EHE形态）。
非典型区域：显著多形性及多核细胞（类似高级别肉瘤），提示新型融合基因可能驱动独特表型分化。
诊断挑战：不典型区域易误诊为未分化癌或多形性肉瘤，强调分子检测的必要性。
共病背景：患者同时患转移性肺腺癌，需警惕多原发癌可能，但未发现两肿瘤的关联证据。
3. 分子机制关联
关键基因功能：
基因 功能
RREB1 锌指转录因子，参与RAS信号通路调控（致癌潜能未知）
TFE3 调控溶酶体生成的转录因子（已知在Xp11易位性肾癌等肿瘤中起致癌作用）
致癌假说：RREB1可能通过启动子置换导致TFE3过表达，或形成嵌合蛋白激活异常转录程序（需功能实验验证）。
4. 诊疗启示
诊断建议：对形态学不典型的EHE（尤其老年患者）应扩大基因检测范围，纳入TFE3相关融合伴侣筛查。
治疗探索：TFE3融合肿瘤可能对mTOR抑制剂敏感（如依维莫司），为未来靶向治疗提供方向。
5. 学术价值
完善分类系统：推动EHE分子分型从”二元模式”（WWTR1/YAP1）向”多元谱系”演变。
研究缺口：需建立大规模队列验证RREB1::TFE3的发生率及临床预后特征。
总结：本研究通过报道全球首例RREB1::TFE3融合EHE，率先绘制了该肿瘤分子版图的新疆域。其突破性与双重意义在于：不仅为诊断疑难病例提供分子锚点，更深化了对EHE发病机制异质性的理解，为个体化治疗奠定基石。
病例展示
一名78岁女性患者，患有慢性阻塞性肺疾病（COPD GOLD 2级），长期吸烟史（60-70包年），近期因严重骨质疏松致第一腰椎椎体骨折。CT检查偶然发现左侧胸肌下无症状肿块（最大径43mm，图1）。
该软组织病变是在评估新发现的右枕叶脑部肿块（疑似转移灶）期间发现的——患者此前曾有一次短暂的强直阵挛性抽搐发作。
在此次检查中，另于左肺上叶尖后段发现一个约20mm的肿瘤可疑肿块及一个3mm小结节。此外，右小脑发现另一处可疑转移性病灶。
患者主诉劳力性呼吸困难数年，近数月略有加重，无其他症状。
首先对易于取材的胸肌下肿块进行穿刺活检。镜下可见实性、上皮样、部分呈多形性的肿瘤组织伴模糊脉管形成。免疫组化显示内皮标志物阳性，符合EHE诊断。
随后切除右枕叶幕上肿块。组织学评估为TTF1阳性腺癌，符合肺源性脑转移瘤，与胸肌下肿块无关。
患者目前正接受转移性肺癌治疗，初次活检后3个月状态良好。鉴于临床情况及预后，暂未计划切除无症状的胸肌下软组织肿块。
形态学特征
胸肌下肿块穿刺活检显示：
实性区域：单形性上皮样瘤细胞，胞质丰富嗜酸性，核小深染（图2A-B）
多形性区域：细胞核大、深染、多形性，部分见多核巨细胞，伴慢性炎性浸润（图2C-D） 背景为富含胶原的硬化间质，可见血管增生及血管周纤维化（图2E-F）。核分裂象稀少，无坏死。
免疫组化
阳性：弥漫强表达内皮标志物CD31、ERG；TFE3核强阳性（图3A-C）
增殖活性：Ki-67指数30–40%（图3D）
局灶阳性：突触素（synaptophysin）、广谱细胞角蛋白（pan-cytokeratin）（图3E）
阴性：EMA、TTF1、calretinin、inhibin、肌动蛋白（actin）、结蛋白（desmin）、S100、SOX10、MART1、MEL-Cocktail、HMB45、嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A）、INSM1、CD34、D2-40、FVIII、STAT6、GFAP、CD23
RB1核表达保留
p53呈异质性局灶强表达（图3F）
MDM2局灶核阳性（行FISH检测排除MDM2基因扩增）
分子发现
采用137基因NGS Archer™ FusionPlex™ Panel检测到融合转录本：RREB1（外显子8）::TFE3（外显子2）（图4）
FISH检测（ZytoLight SPEC MDM2/CEN 12双色探针）未发现MDM2基因扩增。
深度分析
1. 临床特征的特殊性
多原发癌共存：患者同时存在三种独立病变：
新型融合EHE（胸肌下）
肺腺癌原发灶（左肺上叶）
肺腺癌脑转移（右枕叶、小脑）
老年高危背景：78岁高龄+重度吸烟史+COPD+骨质疏松，提示治疗需权衡耐受性（未切除EHE的决策合理）
2. 病理诊断关键点
特征 典型EHE 本例EHE 临床意义
细胞形态 单一上皮样细胞 双相性（单形+多形） 易误诊为肉瘤或癌
核分裂/坏死 罕见 无坏死，Ki-67显著升高（30-40%） 提示潜在侵袭性
免疫表型 CD31/ERG+，TFE3- TFE3强阳性 支持TFE3融合基因的存在
分子标志 WWTR1/YAP1融合 RREB1::TFE3融合 确诊新型亚型的关键证据
3. 分子机制线索
TFE3核强阳性：印证RREB1::TFE3融合导致TFE3蛋白异常累积（致癌核心机制）
MDM2/p53异常：
MDM2局灶阳性但无基因扩增 → 可能为继发性改变
p53异质性强表达 → 提示TP53通路可能参与肿瘤进展
RREB1功能暗示：
RREB1是RAS信号通路转录因子 → 或与吸烟相关致癌机制关联（患者60-70包年吸烟史）
4. 治疗挑战与启示
未切除EHE的合理性：
无症状 + 转移性肺癌亟需治疗 → 符合姑息治疗原则
但需警惕：Ki-67高表达可能预示EHE进展风险
潜在靶向治疗方向：
mTOR抑制剂：TFE3融合肿瘤可能敏感（如依维莫司）
RAS通路抑制剂：若验证RREB1激活RAS信号（如曲美替尼）
5. 学术价值
首例报道的完整性：从临床、形态、免疫表型到分子检测，为RREB1::TFE3融合EHE建立金标准诊断框架。
分子-表型关联：证明TFE3融合可驱动EHE出现多形性/高增殖活性等非典型特征，拓展疾病谱认知。
核心结论：本病例不仅报道了全球首例RREB1::TFE3融合EHE，更揭示了其独特的双相形态与高增殖活性，为理解TFE3融合肿瘤的生物学行为提供了新视角。其共存的多原发癌状态，亦凸显了精准分子诊断在复杂肿瘤鉴别中的决定性作用。
图1 影像学表现
CT图像显示一软组织密度肿块，呈不均匀强化，位于左侧第一肋腹侧与胸小肌背侧之间，大小约24×43×35mm（箭头所示）。
图2 形态学特征.活检显示部分区域为实性单形性上皮样肿瘤增生，胞质丰富嗜酸性，核小深染（A、B）（HE染色，×200及×400）；
其他区域可见大而多形性及多核瘤细胞，伴局灶模糊脉管形成和淋巴浆细胞浸润（C、D）（HE染色，×200及×400）；
胶原性背景中血管增生伴周围纤维化及部分硬化（E、F）（HE染色，×100及×200）。
图3 免疫组化结果.免疫组化显示CD31（A）（×400）
ERG（B）（×100）
TFE3（C）（×100）强阳性；
Ki-67增殖指数高达30–40%（D）（×100）；
散在瘤细胞局灶表达广谱细胞角蛋白（E）（×200）；
部分肿瘤区域p53强阳性（F）（×100）。
图4 RREB1::TFE3融合转录本及预测嵌合蛋白产物
图示肿瘤中鉴定的RREB1与TFE3基因融合：融合连接RREB1外显子8（编码至236位氨基酸）和TFE3外显子2（从39位氨基酸起始），形成框内嵌合转录本。上图显示外显子结构（虚线表示外显子，仅展示编码区）；下图预测融合蛋白保留的功能域：N端RREB1含C2H2型锌指基序，C端TFE3提供Rag结合域、碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（bHLHzip）DNA结合域、亮氨酸拉链（LZ）及反式激活域（TAD）。这些功能域的保留提示其参与异常转录激活。
深度分析
1. 影像与病理的对应关系（图1 vs 图2）
解剖定位：胸小肌深部+第一肋腹侧 → 非典型EHE发生部位（常见于肢体/内脏）
强化特征：不均匀强化 + 无钙化 → 符合血管源性肿瘤表现，但需鉴别转移瘤（患者共存肺腺癌）
大小提示：43mm > 3cm → 突破”小血管瘤”范畴，支持低度恶性诊断
2. 双相性形态的病理意义（图2）
区域 细胞特征 微环境 临床暗示
单形区 胞质嗜酸+核小深染 实性片状排列 保留经典EHE分化特征
多形区 巨核/多核细胞+核异型 炎性浸润+脉管模糊 提示去分化倾向，Ki-67升高佐证
间质背景 胶原硬化+血管周纤维化 无黏液变性 区别于WWTR1融合型
诊断线索：多形区类似未分化肉瘤，但脉管模糊形成+内皮标志物阳性锁定血管源性
3. 免疫组化的分子解码（图3）
TFE3核强阳性：
空间定位：全域性（非局灶）→ 强效驱动致癌信号
机制关联：融合蛋白保留TFE3的DNA结合域（bHLHzip）和激活域（TAD）
Ki-67高表达（30-40%）：
远超典型EHE（通常<10%）→ 侵袭性生物学行为标志
角蛋白/突触素局灶阳性：
陷阱警示：易误诊为癌或神经内分泌瘤 → 强调免疫谱系组合判断的必要性
p53强阳性：
异质性表达 → 可能为TP53通路继发性失调（非驱动变异）
4.诊疗实践启示
病理诊断金标准： 形态矛盾+内皮标志物+TFE3核阳 → 触发融合基因检测
治疗潜在靶点：
一级靶点：mTOR抑制剂（针对TFE3-Rag域）
二级靶点：MEK抑制剂（针对RREB1-RAS通路关联性）
终极结论：本组图像系统揭示了RREB1::TFE3融合EHE的独特性——影像定位非常规、形态呈现”良性-恶性”光谱现象、免疫表型打破血管肿瘤常规认知，而融合蛋白功能域的完整性为其靶向治疗提供分子蓝图。这标志着EHE进入”按融合基因分型”的新诊疗时代。
讨论
上皮样血管内皮瘤（EHE）是一种罕见的血管肿瘤，好发于成人的软组织、肺和肝脏，具有显著转移风险，通常表现出特征性的组织病理学与分子改变。
绝大多数EHE携带WWTR1::CAMTA1或YAP1::TFE3基因融合，仅少数例外。近期报道过两例WWTR1::MAML2融合、一例WWTR1::ACTL6A融合、一例WWTR1::TFE3融合，以及少量未检测到WWTR1融合伴侣的病例。而本例发现RREB1::TFE3基因融合——据我们所知，此为EHE中首次报道。此前该融合仅见于肌纤维母细胞肉瘤。
除EHE外，TFE3（转录因子E3）基因重排还可见于其他肿瘤，尤其是腺泡状软组织肉瘤、Xp11易位性肾细胞癌和部分血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）。RREB1（RAS应答元件结合蛋白1）基因位于染色体6p24.3，主要参与舌背前部好发的异位间叶性软骨黏液样肿瘤的发病机制——90%病例存在RREB1::MRTFB (MKL2)融合。该融合也见于少量双表型鼻窦肉瘤、纵隔间叶性肿瘤及口咽肉瘤病例。
尽管本例肿瘤明显位于舌外，但其免疫组化明确显示内皮分化，结合部分组织形态学特征，强力支持EHE诊断。
从组织形态学看：
WWTR1::CAMTA1融合型EHE：典型表现为上皮样瘤细胞浸润于黏液透明样间质中，呈条索状或小巢状生长。
YAP1::TFE3融合型EHE：倾向于实性生长模式，胞质更丰富且嗜酸性，常形成血管腔。 本例形态与经典WWTR1::CAMTA1融合型EHE不符；虽单形性嗜酸性细胞实性片状分布类似YAP1::TFE3型，但整体形态不完全匹配。值得注意的是，肿瘤部分区域多形性与多核化异常显著，且脉管形成特征发育不良、难以辨识。
然而，显著异型性可见于约10%的EHE病例，常伴核分裂增多或坏死等非典型特征，多预示更具侵袭性的生物学行为。
通常认为，经典WWTR1::CAMTA1融合型EHE预后较差（研究报道5年总生存率59%），而YAP1::TFE3融合型生存率可达86%（因受累解剖部位而异）。相比之下，如本例的非经典遗传变异肿瘤的临床结局，因数据缺乏仍难评估。
结论
EHE是一种具有独特组织病理学特征、中度恶性潜能的罕见血管肿瘤。本病例报告描述了一名78岁女性EHE患者的临床表现、组织形态学、免疫组化及分子特征（尤其是文献未报道的新型RREB1::TFE3基因融合）。
需进一步研究以深入探究罕见替代性基因融合的意义及临床相关性，从而在分子层面深化对这一少见肿瘤实体的认知。
深度分析
1. 分子分型的范式突破
EHE融合基因谱系扩展：
已知EHE融合基因
WWTR1::CAMTA1 90%
YAP1::TFE3 次要型
罕见型:WWTR1::MAML2/ACTL6A/TFE3
全新类型
RREB1::TFE3
革命性意义：首次将RREB1纳入EHE驱动基因，打破“WWTR1/YAP1双轨框架”，提示EHE可能存在更复杂的融合网络。
2. 诊断标准的重构挑战
形态学-分子解离现象：
传统亚型 典型形态 本例偏差
WWTR1::CAMTA1 黏液间质+条索状排列 无黏液间质，脉管形成缺如
YAP1::TFE3 丰富嗜酸性胞质+血管腔 多形性/多核化超越该亚型范围
核心矛盾：当形态学偏离经典范式时，分子检测成为确诊唯一依据（本例依赖TFE3核强阳性和NGS融合检出）。
3. 临床预后的未解之谜
新型融合的预后黑洞：
WWTR1融合型：5年生存率59%（高侵袭性）
YAP1融合型：5年生存率86%（相对惰性） 关键疑问：RREB1::TFE3融合是否构成第三类预后亚群？其高Ki-67（30-40%）与显著多形性是否预示更差结局？
4. 致癌机制的跨肿瘤关联
TFE3融合癌的共同通路：
融合伴侣
X染色体TFE3基因
ASPS-ALV
Xp11.2肾癌
PEComa
本例EHE
肌纤维母细胞肉瘤
启示：不同解剖部位肿瘤因相同融合基因（TFE3）可能共享靶向治疗通路（如mTOR抑制剂）。
终极启示：本病例如同打开EHE分子宇宙的“暗物质探测仪”——RREB1::TFE3融合的发现不仅宣告新亚型的诞生，更暴露出当前认知边界的局限。其深层价值在于推动肿瘤分类从形态驱动迈向分子定义的时代，同时为跨实体瘤的融合基因靶向治疗提供理论锚点。未来需在全球范围开展“分子捕网计划”，系统性追踪此类罕见融合事件。
Schumacher T, Ameline B, Vogetseder A, Bode B, Svantesson T. An epithelioid hemangioendothelioma with a novel RREB1::TFE3 gene fusion. Virchows Arch. 2025 Jul 12. doi: 10.1007/s00428-025-04183-6. Epub ahead of print. PMID: 40650764.