938-卵巢成人型粒层细胞瘤中伴环状小管结构的性索肿瘤样形态——仅仅是形态学模仿吗？
成人型粒层细胞瘤（Adult granulosa cell tumors，AGCTs）通常预后良好，且携带关键诊断标志物 FOXL2 c.402C>G（C134W）突变。环状小管性索肿瘤（Sex cord tumors with annular tubule，SCTATs）由Scully于1970年首次描述，较为罕见（占性索-间质肿瘤<1%），部分病例与黑斑息肉综合征（PJS）相关，总体预后较好。
尽管AGCT与SCTAT被视为不同病种，但兼具二者特征的肿瘤虽有报道却极为罕见，这对其分类提出了挑战。本文报告一例经Sanger测序证实携带 FOXL2 突变的AGCT伴SCTAT样形态，支持SCTAT样结构实为AGCT的组织学亚型。
患者为60余岁绝经后女性，初诊发现左卵巢肿物。6个月后因腹痛腹胀复诊，影像学提示腹水及肿瘤进展。术前怀疑AGCT，遂行手术切除。大体观：左卵巢肿瘤直径15.0厘米伴包膜破裂，切面呈黄褐色实性伴出血区。镜下观察：主体呈片状生长（图1A），局部可见”水绸样”结构（图1B）。瘤细胞胞质稀少，核卵圆形伴显著核仁及”咖啡豆样”核沟（图1C），符合典型AGCT。值得注意的是，肿瘤外周区域可见类似SCTAT的环状小管结构（含基底膜样物质）（图1D），约占肿瘤10%。AGCT区与SCTAT样区均表达FOXL2、inhibin和calretinin。综合上述特征，诊断为伴SCTAT样成分的AGCT。
对两区域行Sanger测序：按Shah等[1]方法PCR扩增 FOXL2 基因，凝胶电泳显示非肿瘤组织、AGCT区及SCTAT样区PCR产物条带大小一致（约182bp）（图1E）。Sanger测序证实两区域均存在 FOXL2 C134W突变（图1F），提示二者同源，SCTAT样区域实为AGCT的组织学亚型。
图1 |(A) 片状生长模式
(B) “水绸样”结构
(C) 瘤细胞显示胞质稀少、卵圆形细胞核、显著核仁及”咖啡豆样”核沟
(D) 含基底膜样物质的环状小管结构（SCTAT样模式）
(E) FOXL2 PCR产物凝胶电泳：各组分条带大小一致，符合FOXL2基因182 bp片段
(F) Sanger测序图：SCTAT样区域（上）与AGCT区域（下）在突变位点（红框）均显示蓝峰（C）与灰峰（G）并存，证实二者存在相同的FOXL2 C134W突变
（注：AGCT：成人型粒层细胞瘤；PCR：聚合酶链式反应；SCTAT：环状小管性索肿瘤）
在卵巢性索-间质肿瘤分类中，过去仅凭形态区分的病变正逐渐被视为单一疾病实体的不同亚型。例如，曾诊断为两性母细胞瘤（含支持-间质细胞瘤[SLCT]和幼年型粒层细胞瘤[JGCT]成分）的肿瘤，现已被证实共享 DICER1 突变，支持单克隆起源理论。这表明JGCT样病灶可能是SLCT内的分化表现，而非独立肿瘤过程。
类似理论或适用于AGCT与SCTAT。本例中两区域共享 FOXL2 突变，支持SCTAT样形态是AGCT的组织学变异而非独立病种。Scully最初描述的SCTAT以特征性环管结构为标志，但历史上类似肿瘤曾被归类为粒层细胞瘤或支持细胞瘤。部分研究因SCTAT中存在Charcot-Böttcher结晶而认为其具支持细胞分化，但超微结构研究显示其与AGCT相似性更高——SCTAT的玻璃样小体类似Call-Exner小体变异。这种分类模糊性凸显了性索-间质肿瘤谱系的诊断挑战。
兼具SCTAT与AGCT形态的肿瘤极为罕见。Chang等曾报道一例伴SCTAT样特征的AGCT，通过二代测序（NGS）证实两区域共享相同突变谱（包括标志性 FOXL2 c.402C>G突变）。这些发现确证了AGCT内存在SCTAT样分化，表明其为组织学变异而非独立实体。
相较于Chang等的病例，本研究存在三点显著差异：
1.诊断方法学：Chang等采用NGS，而本研究通过Sanger测序在AGCT与SCTAT样区域均可靠检出 FOXL2 突变。该技术在常规病理实践中特异性高、可及性强、成本低廉且快速高效。当单一分子标志物足以诊断时，Sanger测序是NGS的理想替代方案。
2.肿瘤行为：本病例伴腹水且6个月内快速进展，提示其侵袭性强于Chang等报道的偶然发现的小肿瘤。
3.组织学分布：本例SCTAT样结构仅局限于肿瘤外周（约占10%），此类周边分布可能代表组织学过渡带。
免疫组化研究进一步支持将SCTAT与AGCT归入性索-间质肿瘤谱系：二者均持续表达FOXL2、inhibin和calretinin。但仅凭这些标志物可能无法完全鉴别形态重叠病例。核β-Catenin和SOX9鉴别价值有限，而Melan-A在AGCT中阳性但在SCTAT中通常阴性。
具有重叠组织学特征的卵巢肿瘤带来诊断挑战，亟需整合组织病理与分子评估。本研究确证SCTAT样形态是AGCT的组织学亚型，凸显了 FOXL2 突变分析的诊断价值。Sanger测序仍是检测该标志突变可靠且可及的技术（尤其资源有限时）。未来需进一步探究AGCT中SCTAT样分化的临床及预后意义。
分析
通过分子证据挑战了传统卵巢肿瘤分类体系，具有三重学术价值：
一、诊断学突破：形态学与分子证据的整合
核心发现：
经典AGCT特征（片状结构/咖啡豆核沟）与SCTAT特征（环状小管）共存于同一肿瘤
Sanger测序证实两区域均存在 相同 的 FOXL2 C134W突变（AGCT标志性驱动突变）
理论创新：
推翻”SCTAT样区域为独立肿瘤”假说，首次通过 经济型分子技术（Sanger测序）证实其为AGCT分化亚型
提出 “组织学过渡带”概念（外周分布模式），暗示肿瘤微环境影响分化方向。
二、临床启示与未解问题
预后警示：
本病例6个月内进展伴腹水（Chang病例为偶然小肿瘤），暗示 SCTAT样成分可能提示侵袭性
挑战”SCTAT必然预后良好”传统认知，需扩大样本验证
分类学重构：
呼应 DICER1 突变研究[5]，佐证 “性索肿瘤谱系分化模型” ：形态差异≠独立实体
提出诊断范式转换：”形态可疑时必查 FOXL2 突变”
研究缺口：
分子机制未明：同一突变为何诱导不同形态？（微环境表观遗传调控？）
临床关联存疑：SCTAT样成分占比（10%）是否影响治疗反应？
技术争议：Sanger测序是否足以检测潜在伴随突变？（如 TERT 启动子突变）
Kitamura K, Goda N, Teramoto Y, Ito H, Minamiguchi S, Haga H. Sex Cord Tumor With Annular Tubules (SCTAT)-Like Morphology in Ovarian Adult Granulosa Cell Tumor-Is It Just a Mimic? Pathol Int. 2025 May 16. doi: 10.1111/pin.70026. Epub ahead of print. PMID: 40376731.