872-伴淀粉样物质样沉积的甲状腺乳头状癌携带新型OCLN::PRKCI基因融合的病例报告
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世界卫生组织（WHO）第5版内分泌及神经内分泌肿瘤分类中，甲状腺乳头状癌（PTC）被分为13种亚型。PTC的分子特征以BRAF p.V600E突变为主，而携带基因融合的PTC较为罕见。目前已报道的基因融合涉及RET、NTRK、ALK、BRAF、PPARG、THADA、LTK、MET和FGFR2等基因。本文首次报道一例具有独特形态学特征且携带新型OCLN::PRKCI基因融合的PTC病例。
患者为61岁男性，长期服用锂剂治疗，因其他影像学检查偶然发现甲状腺结节。细针穿刺活检诊断为甲状腺乳头状癌，遂行全甲状腺切除术。大体检查显示左叶甲状腺内见一2.9×2.2×2.1 cm的灰粉色结节，边界清晰。
镜下观察，肿瘤由薄层纤维包膜与周围非肿瘤性甲状腺组织分隔（图1A），未见包膜浸润。肿瘤性滤泡内无胶质，周围环绕致密无细胞性嗜酸性物质，低倍镜下类似淀粉样结节沉积（图1B）。嗜酸性物质可压迫（图1C）、扩张（图1D）或分支形成复杂滤泡结构（图1E）。肿瘤细胞胞质淡嗜酸性，部分区域可见胞质致密嗜酸性（图1F）。未见复杂乳头状结构，但存在PTC的核特征（如罕见核内假包涵体）（图2A、B）。未发现特定PTC亚型、核分裂活跃、肿瘤坏死或脉管侵犯。刚果红染色阴性。
免疫组化显示肿瘤细胞表达PAX8、TTF1（图2C）和甲状腺球蛋白（图2D），而Pan-TRK（弱阳性）、嗜铬粒蛋白、HBME1（大部分阴性）及BRAF V600E均阴性。RNA测序发现OCLN::PRKCI（ex4:ex7）融合（702条支持读数）及互惠性PRKCI::OCLN（ex6:ex5）融合（109条支持读数）（图3）。该框内融合可产生融合蛋白，推测OCLN-PRKCI蛋白为驱动癌蛋白（需进一步功能验证）。
图1. 伴淀粉样物质样沉积的甲状腺乳头状癌形态学特征。
A：肿瘤通过薄层纤维包膜与周围非肿瘤性甲状腺组织分界清晰。
B：局部水肿区域。
C–E：滤泡内无胶质，被致密无细胞的嗜酸性物质包裹，表现为受压（C）
扩张（D）或分支形成复杂排列（E）。
F：胞质富含致密嗜酸性物质的肿瘤细胞。
图1分析（形态学特征）
纤维包膜与边界清晰性（A）：薄层纤维包膜提示肿瘤可能为包裹型PTC亚型，需与滤泡性肿瘤鉴别。未发现破坏性包膜浸润，支持低侵袭性生物学行为。
临床意义：包裹型PTC通常预后较好，但需警惕微浸润的可能。
淀粉样物质样沉积（C-E）：嗜酸性无细胞物质环绕滤泡，形似淀粉样沉积，但刚果红染色阴性排除了甲状腺髓样癌（淀粉样物质为降钙素原纤维沉积）。
机制推测：可能为异常分泌的甲状腺源性蛋白（如甲状腺球蛋白降解产物）或细胞外基质重塑的产物。
滤泡结构变异（C-E）：滤泡受压、扩张及分支排列可能与OCLN::PRKCI融合导致的细胞极性改变有关。OCLN参与紧密连接，其功能破坏可能影响滤泡形态。
胞质特征（F）：致密嗜酸性胞质可能反映线粒体丰富或代谢活跃状态，需结合电镜或酶学染色进一步验证。
图2. 核特征及免疫组化结果。
A–B：细胞核增大（与周围正常甲状腺滤泡相比）、苍白，核膜不规则，核仁偏位分布，偶见核内假包涵体（箭头）。
C：TTF1（SPT24抗体染色阳性）。
D：甲状腺球蛋白阳性表达。
图2分析（核特征与免疫表型）
PTC经典核特征（A-B）：核膜不规则、核淡染及核内假包涵体是PTC诊断的金标准，支持本例为PTC而非其他甲状腺肿瘤（如滤泡癌或髓样癌）。
免疫组化标志物（C-D）：TTF1/甲状腺球蛋白阳性：证实肿瘤的甲状腺滤泡上皮起源，排除转移性癌或髓样癌（后者TTF1阴性）。
Pan-TRK/HBME1阴性：提示无NTRK基因融合或经典PTC的微绒毛表面标志，支持本例为罕见基因融合亚型。
图3. OCLN::PRKCI基因融合结构示意图。
OCLN::PRKCI融合包含OCLN蛋白的N端（1-296号氨基酸，外显子1-4）与PRKCI蛋白的C端（199-596号氨基酸，外显子7-18）。互惠性PRKCI::OCLN融合包含PRKCI蛋白的N端（1-195号氨基酸，外显子1-6）与OCLN蛋白C端300号氨基酸后的区域（外显子5-9）。嵌合蛋白示意图改编自ProteinPaint数据库。
图3分析（基因融合结构）
OCLN::PRKCI融合的功能影响：
PRKCI激酶域的保留：PRKCI的C端包含催化结构域（exons 7-18），其与OCLN的N端融合可能导致激酶活性持续激活，驱动下游信号通路（如NF-κB或RAS-MAPK）。
OCLN功能破坏：OCLN的C端（参与细胞间连接）缺失可能削弱细胞极性，促进肿瘤细胞侵袭性。
互惠性融合（PRKCI::OCLN）的意义：可能产生截短型蛋白或无功能产物，但需功能实验验证其是否具有致癌协同效应。
与已知融合的对比（如FNDC3B::PRKCI）：PRKCI断点位于第7内含子（近本例exon 7），提示该基因的特定区域（如激酶域上游调控区）可能为融合热点。
总结：
诊断线索：本例形态学复杂（淀粉样物质样沉积+滤泡变异），需依赖分子检测明确罕见融合基因。
治疗提示：PRKCI抑制剂（如Auranofin）或靶向RAS-MAPK通路的药物可能具有潜在疗效。
研究方向：需建立OCLN::PRKCI融合的细胞/动物模型，验证其致癌性及信号调控机制。
蛋白激酶C iota（PRKCI）是非典型蛋白激酶家族成员，参与RAS致癌信号传导，其下游通路影响肿瘤侵袭、生长和存活。PRKCI过表达/扩增可能成为治疗靶点。PRKCI融合此前见于宫颈、肝、乳腺、结肠和肾的恶性肿瘤。紧密连接蛋白Occludin（OCLN）编码的膜蛋白参与细胞间连接，其表达下调与肿瘤预后不良相关。OCLN融合见于肝、胃、膀胱、前列腺、子宫和肺的恶性肿瘤，但二者在甲状腺中均未见报道，且OCLN::PRKCI融合为首次报道。值得注意的是，Hep3B细胞中发现的FNDC3B::PRKCI融合的PRKCI断点位于第7内含子，与本例断点位置相近。
本病例需与甲状腺髓样癌鉴别，但滤泡结构、PTC核特征及免疫表型（TTF1/甲状腺球蛋白阳性）可明确诊断。此外，肿瘤间质与滤泡关系密切，不同于透明变梁状肿瘤或纤维化相关PTC。患者术后6个月无复发。需更多病例研究以明确此类肿瘤的生物学行为。
分析与讨论：
1. 病例的独特性
这是首例报道携带OCLN::PRKCI基因融合的甲状腺乳头状癌病例，扩展了PTC的分子遗传学谱系。该融合基因的发现提示甲状腺癌中可能存在新的致癌驱动机制。
2. 分子机制与潜在意义
PRKCI：作为非典型蛋白激酶C家族成员，PRKCI通过激活RAS-MAPK、NF-κB等通路促进肿瘤增殖和侵袭。其融合可能导致激酶结构域持续激活，驱动肿瘤发生。
OCLN：作为紧密连接蛋白，OCLN功能异常可能破坏细胞极性，促进肿瘤转移。其N端与PRKCI的C端激酶结构域融合，可能通过异常信号传导促进致癌表型。
治疗潜力：PRKCI抑制剂（如Auranofin）已在其他肿瘤中开展研究，本病例或为靶向治疗提供方向。
3. 病理诊断与鉴别
淀粉样物质样沉积：需与甲状腺髓样癌（刚果红阳性）鉴别，但本例免疫表型（TTF1/甲状腺球蛋白阳性）及滤泡结构支持PTC诊断。
透明变梁状肿瘤：本例无梁状排列及显著核沟，间质与滤泡关系更密切，可排除。
4. 临床启示
诊断挑战：罕见基因融合病例的形态学变异可能误导诊断，需结合分子检测明确。
预后评估：患者短期无复发，但需长期随访及更多病例验证该亚型的生物学行为。
5. 研究展望
功能实验验证OCLN::PRKCI融合的致癌性。
探索PRKCI抑制剂在甲状腺癌中的应用潜力。
建立甲状腺癌基因融合筛查流程，优化分子分型。
总结：
本病例首次报道了OCLN::PRKCI基因融合的甲状腺乳头状癌，其独特的形态学及分子特征为PTC的分子机制和靶向治疗提供了新视角。未来需扩大研究以明确其临床意义及治疗靶点价值。
Whaley RD, Pitel BA, Hofich CD, Al-Kateb H, Halling KC, Erickson LA. Papillary thyroid carcinoma with amyloid-like deposition harboring a novel OCLN::PRKCI gene fusion. Hum Pathol. 2025 May 10:105785. doi: 10.1016/j.humpath.2025.105785. Epub ahead of print. PMID: 40354884.
