862-形态学上呈原位的乳腺实性乳头状癌伴淋巴结及肺转移：罕见病例报告及文献综述
摘要
实性乳头状癌（Solid papillary carcinoma，SPC）较为罕见，占所有乳腺癌比例不足1%。根据2019年第五版《WHO乳腺肿瘤分类》，SPC分为浸润性（ISPC）和原位（SPC in situ）亚型。ISPC以缺乏肌上皮细胞的不规则或拼图样结构为特征，而原位SPC无论是否存在肌上皮细胞均表现为边界清晰的结构。转移病例报道较少，多数患者为ISPC来源的淋巴结转移。缺乏肌上皮细胞的原位SPC转移极为罕见。本文报告一例66岁女性患者，超声发现28×13 mm乳腺低回声肿块。镜下检查显示边界清晰的SPC细胞巢，ER、PR及突触素（SYN）阳性，Ki-67增殖指数10%，HER2阴性。肌上皮标志物（p63、平滑肌肌动蛋白、CK5/6、p40及CD10）均阴性，证实无肌上皮层。腋窝淋巴结清扫显示18枚淋巴结中3枚转移，转移灶与原发肿瘤形态一致，均为边界清晰的SPC结构。肺活检亦显示与原发肿瘤组织形态及免疫组化特征相同的转移性SPC。尽管罕见，对于形态学边界清晰、按WHO标准分类为原位的SPC，若缺乏肌上皮细胞，需谨慎对待，因其原位组织学形态未必能排除转移潜能。
引言
实性乳头状癌（SPC）占所有乳腺癌不足1%，转移率低，已报道的转移多发生于淋巴结。该肿瘤由Maluf和Koerner首次描述，特征为肿瘤细胞围绕纤细的纤维血管轴心呈实性生长，细胞多为上皮样或梭形，胞质丰富，核轻度偏位，异型性轻至中度，核分裂象低。由于其边界清晰且常与非特殊型浸润性导管癌（IDC-NST）相关，SPC最初被归类为导管原位癌（DCIS）的亚型。然而，部分学者提出“浸润性SPC（ISPC）”用于描述边界不规则的肿瘤，并得到伴乳头侵犯或淋巴结转移病例的支持。此外，部分SPC中肌上皮层保留而另一些缺失，研究者认为肌上皮缺失者可能代表惰性浸润性肿瘤。
根据第五版《WHO乳腺肿瘤分类》，SPC主要依据肿瘤巢的形态和生长模式分类：结节边界清晰、轮廓圆钝者归为原位SPC（无论是否存在肌上皮层）；而肿瘤巢呈锯齿状、不规则轮廓且在促结缔组织增生性间质中形成地图样或拼图样结构者视为浸润性SPC。
这一分类使学界普遍认为，仅边界不规则的SPC为浸润性，边界光滑者则按原位癌（类似DCIS）处理。然而，罕见病例报道显示，转移灶仍可保持边界清晰的SPC形态。本文报告一例形态学符合原位SPC但伴多发性淋巴结及肺转移的病例，并对相关文献进行回顾。
系统性分析
1. 形态学分类与转移潜能的矛盾
根据WHO标准，原位SPC定义为边界清晰的肿瘤巢（无论是否存在肌上皮层），而浸润性SPC（ISPC）表现为不规则边界及促结缔组织增生性间质。然而，本例患者的原发灶及转移灶均呈现边界清晰的典型原位SPC形态，但伴淋巴结和肺转移，提示形态学上的“原位”分类可能无法完全反映肿瘤生物学行为。
-关键争议点：肌上皮细胞缺失是否足以提示潜在侵袭性？
-文献支持：已有研究提出，肌上皮层缺失的SPC可能代表惰性浸润性肿瘤（而非原位癌），但本例进一步挑战了“边界清晰=无转移”的假设。
2. 转移机制的可能解释
尽管原发灶符合原位SPC的形态学标准（边界清晰），但肌上皮标志物（p63、SMA等）的缺失提示肿瘤可能已突破基底膜屏障，进入局部侵袭阶段。
-潜在机制：
微浸润未被检出：原发灶中可能存在局灶性微浸润，但因取样局限未被发现。
血管/淋巴管侵袭：肿瘤细胞可能通过血管或淋巴管途径播散，而无需依赖传统浸润模式。
表型-基因型解离：肿瘤细胞可能保留原位形态，但已获得转移相关基因突变（如上皮-间质转化）。
3. 诊断与治疗的挑战
-诊断困境：
依赖形态学（边界清晰性）可能低估肿瘤侵袭潜能，需结合免疫组化（肌上皮标志物）及分子特征综合判断。
肌上皮缺失的原位SPC应视为“高风险原位癌”或“低度浸润癌”，需更密切随访。 -治疗建议：
对肌上皮缺失的SPC，即使形态学符合原位癌，仍需考虑淋巴结分期（前哨淋巴结活检）。
转移病例需按浸润性癌治疗（如全身化疗、靶向治疗），而非单纯局部治疗。
4. 对WHO分类的潜在影响
现有分类系统可能需修订，纳入以下维度：
肌上皮状态：作为独立预后因素，肌上皮缺失者需升级为浸润性亚型。
分子分型：通过基因组学（如PIK3CA突变、Neuroendocrine特征）进一步分层风险。
转移潜能评估：建议对原位SPC常规筛查循环肿瘤标志物或影像学监测。
5. 文献比较与独特性
-同类病例：既往报道的SPC转移多来自ISPC，而本例为WHO定义的原位SPC伴远处转移，属极罕见事件。
-核心差异：转移灶与原发灶的形态学一致性提示，转移性SPC可能通过非破坏性播散机制（如细胞簇脱落）实现，而非传统浸润模式。
总结
本病例挑战了“形态学原位=无转移”的传统观念，强调肌上皮缺失在SPC生物学行为中的关键作用。未来需通过多中心研究验证WHO分类的修订需求，并在临床实践中对肌上皮缺失的SPC采取更积极的干预策略。
患者病史
一名66岁女性在偏远地区医院接受改良根治性乳房切除术后，转至我院进行进一步治疗及病理会诊。术前超声显示一28×13 mm的低回声肿块。3年前，患者曾接受开放活检，结果显示导管原位癌（DCIS）及导管内乳头状瘤（原病理切片未复查）。所有乳腺及淋巴结石蜡组织块均提交进行组织学检查。原实验室病理报告显示，乳腺内存在两个边界不清的肿块伴小囊腔，最大径分别为2.5 cm和1.5 cm，腋尾部清扫18枚淋巴结。
显微镜检查
肿块镜下可见圆形、边界清晰的肿瘤细胞巢，由实性片状上皮细胞构成（图1A）。这些细胞巢以纤细的纤维血管轴心为特征（图1B）。高倍镜下，肿瘤细胞形态单一，核呈圆形至梭形（图1C），局部围绕纤维血管轴心呈假菊形团样排列。
免疫组化结果
肿瘤细胞弥漫表达ER、PR及突触素（图2A），HER2（ERBB2）阴性，Ki-67增殖指数为10%。通过多种标志物（p63、平滑肌肌动蛋白SMA、角蛋白5/6、p40、CD10）检测肿瘤巢的肌上皮成分，结果显示几乎所有肿瘤巢（包括结节外周及纤维血管轴心周围）的肌上皮标志物均阴性（图2B、C）。
淋巴结转移
腋窝淋巴结镜下检查显示，18枚淋巴结中3枚存在转移（图3）。淋巴结转移灶与原发肿瘤具有相同结构，表现为边界清晰的实性肿瘤细胞巢及纤细的纤维血管轴心。
肺转移
乳腺切除术后3个月的影像学检查发现多发肺结节，其中一枚结节经活检。肺活检镜下显示实性片状肿瘤细胞及细胞间极薄的纤维血管网络（图4），免疫组化表型与原发肿瘤完全一致。
随访
肺活检会诊后，患者失访，无后续治疗及生存信息。
图1. 乳腺肿块的镜下图像(A) 多个圆形、边界清晰的实性细胞巢。
(B) 中倍镜下显示细胞巢内的纤维血管网络。
(C) 高倍镜下显示圆形至梭形肿瘤细胞，可见细胞围绕纤维血管轴心呈假菊形团样排列。
分析图1：原发肿瘤的形态学特征
1.边界清晰性（图1A）圆形、界限分明的实性细胞巢符合WHO对原位SPC的定义（无论肌上皮是否存在），但结合图2的免疫组化结果（肌上皮标志物缺失），提示形态学“原位”与实际生物学行为的矛盾。
诊断意义：这类边界清晰的肿瘤可能被误判为良性或原位病变，需警惕其潜在侵袭性。
2.纤维血管轴心（图1B）纤细的纤维血管网络是SPC的典型特征，支持乳头状结构的分化。但其存在并不排除转移潜能，如本例淋巴结和肺转移灶同样保留此结构。
鉴别诊断：需与包裹性乳头状癌、神经内分泌肿瘤等区分，免疫组化（如突触素）可辅助诊断。
3.假菊形团排列（图1C）肿瘤细胞围绕血管轴心呈假菊形团样排列，提示神经内分泌分化（与图2A突触素阳性一致）。
生物学启示：神经内分泌表型可能与肿瘤的惰性生长及耐药性相关，需进一步研究其分子机制。
图2. 免疫组化染色(A) 肿瘤细胞突触素SYN阳性。
(B) 细胞巢外周无平滑肌肌动蛋白（SMA）表达（注：纤维血管轴心及巢外血管壁的内皮细胞阳性）。
(C) 细胞巢外周无p63表达。
分析图2：免疫组化结果的矛盾性
1.神经内分泌标志物阳性（图2A）
突触素阳性支持SPC的神经内分泌分化特征，此类肿瘤可能对内分泌治疗敏感，但也可能更具侵袭性。
临床提示：需评估神经内分泌分化程度（如Ki-67指数），以指导治疗选择。
2.肌上皮标志物缺失（图2B、C）
SMA和p63阴性证实肿瘤巢外周及纤维血管轴心周围均无肌上皮层，直接挑战了WHO分类中“边界清晰=原位”的假设。
分类争议：肌上皮缺失是否应作为浸润性癌的诊断标准？本例转移证据支持这一观点，但需更多病例验证。
图3. 淋巴结转移(A) 淋巴结内实体乳头状癌结节。
(B) 淋巴结被实体乳头状癌替代，边缘残留少量淋巴组织。
分型图3：淋巴结转移的形态学一致性
1.转移灶结构（图3A、B）
淋巴结内转移灶保留原发肿瘤的边界清晰性和纤维血管轴心结构，提示转移过程未破坏巢状生长模式。
机制假说：肿瘤可能以细胞簇形式通过淋巴管迁移，而非传统浸润性癌的单个细胞侵袭。
2.残留淋巴组织（图3B）
转移灶边缘残留的淋巴组织未被完全破坏，可能反映肿瘤的缓慢生长特性，与SPC的惰性生物学行为部分相符。
图4. 肺活检
显示肿瘤细胞形成大型实性巢团，伴有纤维血管轴心。
分析图4：肺转移灶的病理特征
1.与原发灶的同源性（图4）
肺转移灶的实性细胞巢及纤维血管轴心与原发肿瘤完全一致，免疫表型相同，证实转移来源于乳腺SPC。
诊断挑战：肺原发神经内分泌肿瘤（如类癌）可能形态相似，需结合临床病史及特异性标志物（如GATA3、TTF-1）排除。
2.治疗启示
转移灶的神经内分泌分化可能影响治疗选择（如生长抑素类似物或 mTOR 抑制剂），但需进一步分子检测指导精准治疗。
总结
1.形态学与生物学的冲突：
图示SPC的边界清晰结构和纤维血管轴心符合原位癌定义，但肌上皮缺失及转移证据揭示其潜在的侵袭性。
分类建议：修订WHO标准，将肌上皮状态纳入SPC分型（如“肌上皮阴性原位SPC”归为高风险亚型）。
2.临床警示：
对肌上皮缺失的SPC，即使形态学“温和”，也需按潜在浸润性癌处理（前哨淋巴结活检±全身治疗）。
神经内分泌分化可能为治疗提供靶点，但需警惕其与转移潜能的关联。
3.未来研究方向：
探索SPC转移的分子机制（如细胞黏附分子异常、上皮-间质转化抑制），开发特异性生物标志物。
建立SPC国际登记系统，追踪长期预后及治疗反应。
讨论
实体乳头状癌（SPC）是一种具有复杂形态学和生物学特征的独特乳腺肿瘤。尽管多数患者表现出类似导管原位癌（DCIS）的生长模式，但肿瘤巢周围的肌上皮细胞分布不一，可能部分或完全缺失。这种异质性对其分类提出挑战，并引发争议：缺乏肌上皮细胞的病变是否应视为一种呈“推进式”生长的惰性浸润性癌（类似包裹性乳头状癌）？然而，由于SPC偶伴非特殊型浸润性导管癌（IDC-NST），其与DCIS的相似性也使争议持续存在。不同于DCIS的是，SPC可在保留圆形、边界清晰的“非浸润性”形态的同时发生转移。尽管如此，即使具有转移能力，原位SPC仍极少转移至淋巴结或远处。据我们所知，文献中仅四例报道描述了保留原位形态的转移性SPC。
文献回顾
首例报道：Maluf和Koerner研究的20例SPC患者中，1例于诊断6年后出现肺转移，转移灶呈边界清晰的结节（原论文图像所示）。该病例系列中对12例标本进行了平滑肌肌动蛋白（SMA）染色，但未明确转移灶是否包含其中。转移瘤嗜铬粒蛋白阳性。
第二例：Nassar等研究的58例SPC中，1例出现腋窝淋巴结转移，转移灶与原发肿瘤形态相似（圆形结节状），但原发灶未行肌上皮染色。
第三例：Nicolas等研究的11例原位SPC中，1例伴随2枚淋巴结转移，转移灶形态与原发灶一致，且SPC巢肌上皮标志物缺失。
第四例：Rupp等报道的SPC伴肝脏转移及乳腺佩吉特病。尽管根据第4版WHO分类（基于肌上皮缺失）诊断为浸润性癌，但按第5版标准及图像评估，其缺乏明确浸润依据。
转移潜能差异
原位SPC：一项长达30年随访的大规模研究中，35例边界清晰的原位SPC（与本例患者类似）均未发生转移，但未明确其中肌上皮阴性病例数。
浸润性SPC（ISPC）：92例ISPC中8例出现淋巴结转移，其中6例转移灶保持ISPC形态，2例呈现原发灶伴发的IDC特征；1例ISPC甚至发生骨与肝转移。
转移低发的可能原因
高龄因素：SPC确诊中位年龄约66岁，老年人群的肿瘤惰性可能限制转移发生时间，且竞争性健康风险可能掩盖转移灶的检出。
临床管理建议
肌上皮检测：对穿刺活检中边界清晰的SPC进行p63染色，有助于识别潜在浸润性病例并推荐前哨淋巴结活检。
淋巴结评估必要性：尽管多数SPC患者腋窝无转移且预后良好（类似DCIS），但罕见转移事件及SPC进展为隐匿性IDC的风险支持术中淋巴结活检。
局限性与未来方向
本病例局限：肺转移灶未行TTF-1和GATA3免疫组化。尽管多发性肺及腋窝结节强烈支持乳腺SPC转移，但肺类癌亦可表达ER/PR，需结合形态学与临床病史排除同步肺神经内分泌肿瘤。
术语更新建议：采用“原位样SPC”或“低度恶性潜能SPC”等新术语，以更准确描述其生物学行为的不确定性，指导临床决策。
结论
尽管SPC通常被视为罕见且惰性的乳腺癌，但其边界清晰的形态及WHO分类中的“原位”标签可能无法完全反映其转移潜能，尤其是肌上皮缺失的大型肿瘤。肌上皮状态需作为评估浸润潜能的重点，并考虑淋巴结评估。针对其复杂性，新术语的引入可能更精准地指导临床管理。
系统性分析
1. 分类争议的核心问题
形态学与生物学的割裂：SPC的边界清晰形态可能掩盖其实际侵袭性，尤其是肌上皮缺失的病例。
-争议焦点：肌上皮缺失是否应直接定义为浸润性癌？
-文献证据：
支持“浸润性”观点：Rupp等病例中肌上皮阴性被视为浸润依据（第4版WHO），但第5版强调形态学（边界不规则）而非单纯免疫表型。
反对“浸润性”观点：Nicolas等研究中仅1/11肌上皮阴性原位SPC转移，提示肌上皮缺失并非转移的充分条件。
2. 转移机制假说
非破坏性播散：转移灶保持与原发灶一致的边界清晰结构，提示肿瘤可能通过细胞簇整体迁移（而非单个细胞侵袭）实现转移。
分子适应机制：神经内分泌分化（如突触素阳性）可能增强转移细胞在远处器官的存活能力，但具体通路尚未明确。
3. 临床实践启示
诊断策略优化：
强制肌上皮检测：所有SPC病例应常规检测肌上皮标志物（p63、SMA等），无论形态学表现。
高风险标志：肌上皮阴性+肿瘤体积大（>2 cm）者应视为潜在转移高风险组。
治疗决策调整：
淋巴结分期：对肌上皮阴性的原位SPC，推荐前哨淋巴结活检（即使形态学“良性”）。
全身治疗考量：转移病例需按浸润性癌处理（如内分泌治疗±化疗），但其对传统方案的敏感性需进一步研究。
4. 术语与分类系统修订建议
术语创新：
“原位样SPC”：强调形态学与原位癌相似，但生物学行为不明确。
“低度恶性潜能SPC”：提示其转移风险低于典型浸润性癌，但高于传统原位癌。
分类标准整合：
多维度指标：结合形态学（边界）、肌上皮状态、分子分型（如神经内分泌标志）进行分层。
动态评估：建议对SPC增设“交界性”或“未确定恶性潜能”类别，反映其生物学复杂性。
5. 研究局限性及未来方向
证据缺口：
多数SPC研究样本量小、随访时间不足，难以明确转移的真实发生率。
肌上皮状态与转移的因果关系尚未通过分子机制研究证实。
未来研究重点：
基因组学探索：对比原位SPC与转移性SPC的突变谱（如PIK3CA、TP53），识别驱动基因。
临床注册研究：建立国际SPC病例数据库，追踪长期预后及治疗反应。
总结
讨论部分揭示了SPC分类与管理的核心矛盾：形态学“原位”特征与潜在转移能力的冲突。现有证据支持肌上皮缺失作为高风险标志，但需更多研究验证其临床意义。未来需通过术语更新、分类系统细化及多学科协作，实现对SPC的精准诊疗。
Matar S, Taha SR, Boulos F. Morphologically In Situ Solid Papillary Carcinoma of the Breast With Lymph Node and Lung Metastasis: A Rare Case Report and Literature Review. Int J Surg Pathol. 2025 May 16:10668969251339807. doi: 10.1177/10668969251339807. Epub ahead of print. PMID: 40375778.