846-黏液表皮样癌中显著的梁状/巢状生长模式可能主要由第四种细胞类型组成—即具有柱状细胞谱系的细胞
黏液表皮样癌（MEC）的细胞成分包括黏液细胞、表皮样细胞、中间型细胞和柱状细胞，这些细胞以不同比例增殖。免疫表型上，表皮样细胞和中间型细胞对鳞状标记物（CK5/6、p40、p63）呈阳性，而黏液细胞和柱状细胞则呈阴性。与传统定义不同，Bishop等人在2023年描述了一系列特殊的MEC病例，这些肿瘤缺乏鳞状标记物阳性细胞群，主要由嗜酸细胞、透明细胞和/或梭形细胞构成。此后，Ahn等人提出，梁状/巢状形态是缺乏鳞状分化的MEC的特征，并创造了“梁状变异”这一术语。尽管柱状细胞并非新发现的成分，但其在MEC中的形成机制仍不明确。
本研究通过两例伴有局部经典区域的梁状/巢状MEC病例的免疫组化分析，揭示了这一生长模式的形成机制，重点关注柱状细胞系的作用。
病例分析：
两例患者均为50多岁男性，肿瘤分别位于左颊黏膜至咽部交界（病例1）和软腭（病例2）。组织学显示，肿瘤主要由梁状/巢状结构（占80%–90%）组成，由透明化的纤维间隔分隔。肿瘤细胞呈淡嗜酸性卵圆形至多边形或梭形，CK7阳性，而CK5/6、p40、p63阴性，符合柱状细胞的免疫表型。部分巢状区域可见梭形和透明细胞混合，两者免疫表型均与柱状细胞一致。此外，梁状结构周围可见CK5/6(+)/p40(+)/p63(+)/CK7（弱+）的基底样细胞层（病例2中散在分布）。梁状巢内还可见含黏液的压缩小导管或管状结构，经PAS染色证实为真正的腺体分化。两例肿瘤均存在局部（<10%–20%）经典MEC区域，包含黏液、表皮样和中间型细胞，并通过MAML2荧光原位杂交（FISH）证实基因重排。
(a) 梁状生长模式，由纤细透明化的纤维血管间隔分隔（病例1）
描述：肿瘤主要由细长的梁状结构组成，周围环绕透明化的纤维血管间质。这种生长模式是柱状细胞谱系的典型特征，与其CK7(+)免疫表型一致。
意义：梁状结构的高比例（80%-90%）表明柱状细胞可能作为主要驱动成分，而非传统黏液或表皮样细胞。
(b) 淡嗜酸性及透明细胞的巢状病灶（病例2）
描述：肿瘤细胞呈多边形或梭形，胞质淡嗜酸性或透明，提示细胞质内可能富含糖原或黏液。
免疫表型关联：透明细胞可能与柱状细胞谱系的形态变异相关（CK7阳性、鳞状标记物阴性），需与转移性肾细胞癌等透明细胞病变鉴别。
(c) 梁状巢内受压的小导管结构，可见dPAS阳性分泌物（箭头）及细胞内腔（病例2）
描述：梁状巢内可见受压的微型导管或管状结构，部分含dPAS（抗淀粉酶过碘酸-希夫染色）阳性的黏液分泌物，证实真正的腺体分化。
关键点：
dPAS阳性：提示细胞内或管腔内的黏液分泌，支持柱状细胞的腺源性特征。
细胞内腔：反映了柱状细胞的极性排列及腺泡形成潜能，可能与MAML2融合基因驱动的形态发生相关。
(d) CK7染色突出显示梁状结构（病例1）
描述：CK7在柱状细胞中呈强弥漫阳性，进一步验证其作为梁状结构的主要成分。
对比：周围基底样细胞仅弱表达CK7，提示其可能属于中间型细胞谱系。
(e) p40阳性基底样细胞围绕梁状结构（箭头示梁内小导管，病例1）
描述：梁状巢外周可见p40(+)基底样细胞层，其免疫表型（CK5/6+/p63+/p40+）符合中间型细胞特征。
功能意义：基底样细胞可能通过旁分泌信号维持柱状细胞增殖或结构完整性，类似正常腺体基底层的支持作用。
(f) CK5/6阳性基底样细胞围绕梁状结构及内部小导管（箭头示导管，病例1）
描述：CK5/6染色进一步确认基底样细胞层的中间型细胞属性，与导管结构的外层细胞对应。
对比分析：CK5/6在中间型细胞中的强阳性与柱状细胞的阴性形成鲜明对比，支持“双层导管结构”假说（内层柱状、外层中间型）。
结论：
1.柱状细胞系的主导作用：梁状/巢状结构主要由CK7(+)柱状细胞构成，其形态可表现为立方状、多边形、梭形或透明细胞。
2.基底样细胞的辅助角色：周围的基底样细胞层（CK5/6(+)/p40(+)/p63(+)）可能属于中间型细胞，其弱CK7表达与柱状细胞形成对比。
3.管状结构的双层层：部分梁状巢内存在由内层柱状细胞和外层中间型细胞组成的双层层导管结构，提示MEC的“三向分化”本质。
4.分子机制支持：MAML2重排存在于基底样细胞中，表明基因变异是此类MEC的共同特征。
分析与扩展讨论：
1. 柱状细胞的重新定义与争议
传统观点认为，柱状细胞是中间型细胞向黏液细胞过渡的形态，但本研究提出其可能独立形成肿瘤结构。通过免疫组化（CK7强阳性、鳞状标记物阴性）和形态学多样性（梭形、透明细胞等），柱状细胞谱系的复杂性被进一步揭示。这与Bishop等（2023）报道的缺乏鳞状分化的MEC病例形成呼应，后者通过MAML2重排证实了诊断的可靠性。
2. 梁状变异的临床意义
Ahn等提出的“梁状变异”概念强调了形态学与免疫表型的关联。此类肿瘤可能因缺乏典型鳞状成分而误诊为其他类型（如腺癌或肌上皮肿瘤），需依赖MAML2检测辅助诊断。此外，管状结构的双层层排列提示其可能具有独特的生物学行为，需进一步研究其预后意义。
3. 与黏液腺癌的对比
有报道提到的黏液腺癌（Mucoacinar Carcinoma）同样表现为腺泡分化，但其SOX-10和DOG-1阳性与MEC的柱状细胞谱系不同。这提示，尽管两者均有腺体分化，但分子标记和细胞起源存在差异。
4. 肌上皮细胞的排除
研究强调肿瘤细胞缺乏α-SMA和S100表达，排除了肌上皮细胞参与的可能性。这一点与肌上皮瘤（Myoepithelioma）中的肌上皮标记阳性形成鲜明对比，进一步支持MEC中柱状细胞的独立作用。
5. 未来研究方向
分子机制：柱状细胞是否具有独特的基因表达谱（如CRTC1/3::MAML2以外的融合）？
临床分类：梁状变异是否应作为MEC的独立亚型纳入WHO分类？
治疗靶点：针对CK7或MAML2的靶向治疗是否可行？
Sakamoto S, Ide F, Hoshino M, Nishimura M, Kikuchi K. A Prominent Trabecular/Nested Growth Pattern in Mucoepidermoid Carcinoma May be Formed Primarily by the Fourth Cell Type, Namely Cells With a Columnar Cell Lineage. Pathol Int. 2025 Apr 23. doi: 10.1111/pin.70016. Epub ahead of print. PMID: 40265564.