1240-低级别纤维母细胞性肿瘤伴MUC4与β-catenin共表达：该新型病变的补充病例报告
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近期在美国和加拿大病理学会2025年会议摘要中报道了一种新型温和性纤维母细胞性肿瘤。该研究中的8例病变（女性居多）以MUC4与β-catenin共表达、缺乏基因融合、频发5q缺失及1例存在致病性腺瘤性结肠息肉病（adenomatous polyposis coli, APC）突变为特征。我们最近遇到另一例符合该新型病变的病例。
一名34岁女性患者因枕部肿块就诊，病史2年。近一年肿块增大伴瘙痒。病变部位无既往创伤或手术史。患者体健，未规律服用处方药物。查体发现枕部头皮皮下50×45 mm病变，初步临床诊断为囊肿；超声检查无明确结论但提示非脂肪瘤。患者同意局麻下行病变切除术。切开皮肤后见肿块位于帽状腱膜下层，被完整切除。患者术后恢复顺利。
实验室接收一灰白色质硬结节（36×34×16 mm）。组织学显示病变呈低细胞密度，由短梭形及星形纤维母细胞样细胞组成，细胞学特征总体温和（部分细胞丰满），局灶轻度栅栏状排列，背景为纤维胶原基质伴散在脂肪细胞。可见散在肥大细胞、分支状薄壁扩张血管及血管周围为主的局灶黏液样变。附着少量脂肪组织，未见坏死或核分裂象。需鉴别外周神经鞘瘤与促结缔组织增生性纤维母细胞瘤（desmoplastic fibroblastoma），病变亦与腱鞘纤维瘤（tenosynovial fibroma）有相似之处。
免疫组化检测示CD34弱阳性；广谱细胞角蛋白CK-MNF116、EMA、SMA、S100及SOX10阴性。样本行基于RNA的二代测序（RNA-NGS）首次检测失败（可能因肿瘤细胞密度低）。经专家复核，补充免疫组化显示肿瘤MUC4阳性，Desmin、ERG及STAT6阴性。MUC4阳性提示低级别纤维黏液样肉瘤（low-grade fibromyxoid sarcoma, LGFMS）可能（尽管部位不典型）。重复RNA-NGS检测成功，未发现临床可干预融合（包括涉及FUS或EWSR1者）。经肉瘤多学科团队讨论，病变暂定为融合阴性LGFMS，建议扩大切除。在了解前述新型病变报道后，补充检测显示核β-catenin表达（图1），LEF-1表达有限。最终判定该病变符合Tavberidze等描述的新型实体肿瘤，修订治疗方案为临床随访（非扩大切除）。术后5个月（虽随访期短）无复发。
图1. 低级别纤维母细胞性肿瘤(A) 界限清晰的纤维性病变伴低细胞密度及分支状充血血管（H&E，中倍视野）
(B) 局灶核栅栏状排列（H&E，高倍视野）
(C) 肥大细胞（H&E，高倍视野）
(D) CD34表达（高倍视野）
(E) MUC4表达（高倍视野）
(F) 核β-catenin表达（高倍视野）
Tavberidze等在摘要中报道8例软组织肿瘤，认为其代表一种独特纤维母细胞性肿瘤（尽管与硬纤维瘤及LGFMS存在组织学和表型重叠）。患者为5女3男（中位年龄25岁，范围17-60岁），无个人或家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatosis polyposis, FAP）史；7例位于中轴区或四肢深部软组织，1例为肺内病变。平均肿瘤大小8.6 cm（范围2.5-10 cm）。与本例相似，肿瘤界限清楚，由温和的短梭形纤维母细胞样细胞构成，在致密胶原间质（含受压血管及散在肥大细胞）中呈疏松束状或席纹状排列。所有病例均共表达MUC4与核β-catenin。NGS及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridisation, FISH）分析分别未检测到融合基因或FUS/FUS/EWSR1重排。初步DNA测序显示1例存在致病性APC基因突变（无CTNNB1突变）。初步DNA甲基化谱分析显示4例中3例存在5q染色体缺失；无监督聚类分析表明该肿瘤独立于硬纤维瘤和LGFMS。平均随访11.6个月（范围2-38个月）无复发或转移（无论切缘状态）。
本例形态学与前述病例相似，但附加部分血管周围黏液样变。另见局灶CD34表达。RNA-NGS未检测到融合基因。当时未行DNA分析，且组织经两轮RNA-NGS及免疫组化耗竭，亦未行DNA甲基化谱分析。但我们认为有充分证据支持其为同一类病变。
鉴别诊断包括LGFMS（最常发生于下肢及躯干深部软组织），因头颈部罕见易被误认为常见梭形细胞肿瘤。MUC4是诊断LGFMS和硬化性上皮样纤维肉瘤（sclerosing epithelioid fibrosarcoma, SEF）的敏感标志物（二者存在形态学与细胞遗传学重叠）。LGFMS多携带致癌融合基因FUS::CREB3L2（少数为FUS::CREB3L1）。部分SEF（具遗传异质性，含混合型LGFMS特征）可显示FUS、EWSR1、CREB3L1及CREB3L2重排。未检出基因融合通常可排除LGFMS或SEF诊断。MUC4表达并非LGFMS/SEF特异性，亦见于其他间叶性肿瘤（主要为融合相关肉瘤），如滑膜肉瘤上皮成分、骨化性纤维黏液样肿瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、MGA::NUTM1融合肉瘤、脑膜瘤及FET::CREB融合颅内间叶性肿瘤，但硬纤维瘤中未见报道。
β-catenin是Wnt和E-cadherin信号通路（参与肿瘤发生）的关键组分。通路失调导致β-catenin蓄积并核转位激活癌基因。其核定位可通过免疫组化证实。Ng等发现高水平核β-catenin表达仅见于少数肿瘤类型：韧带样纤维瘤病（desmoid-type fibromatosis，71%）、孤立性纤维性肿瘤（40%）、子宫内膜间质肉瘤（40%）及滑膜肉瘤（28%）。LEF1与β-catenin相似，对韧带样纤维瘤病诊断具”不完美”特异性，但联合应用可提高特异性及诊断效用。
侵袭性纤维瘤病（aggressive fibromatosis，深部/硬纤维瘤型）95%为散发性（与3p21染色体β-catenin（CTNNB1）基因体细胞突变相关），或见于FAP患者（由5q21-q22染色体APC基因硬纤维瘤区胚系失活突变导致）。两种情况下均可通过免疫组化显示β-catenin核转位。鉴别诊断需包括其他肌纤维母细胞病变、神经束膜瘤、LGFMS、胃肠道间质瘤（腹腔病变）及伴”低级别”去分化的脂肪肉瘤。腹外硬纤维瘤多见于年轻女性，可累及头颈部。有趣的是，α-catenin被证实可独立于β-catenin或APC稳定化突变抑制β-catenin信号（通过直接结合β-catenin），可能影响疾病行为。α-catenin（CTNNA1）基因位于5q31.5。硬纤维瘤组织学形态谱广，虽均显示至少局灶经典模式，但低细胞密度伴鹿角样血管及黏液样变等模式在腹外部位更常见。
除β-catenin定位改变外，多种恶性肿瘤中存在黏蛋白（mucin, MUC）表达及定位异常。研究提示MUC与β-catenin存在复杂双向调控关系。总体而言，Wnt/β-catenin通路可能调控MUC4表达，而MUC4可能通过与HER2相互作用调控β-catenin核定位（研究多集中于癌，尤其是胃肠道癌和肺癌）。但一例骨肉瘤全基因组分析也提示β-catenin与MUC4存在调控关系。
该新型肿瘤中MUC4与β-catenin共表达（多数存在β-catenin核转位的结构基础：APC突变和/或5q缺失）可能与β-catenin对MUC4的调控相关。以核β-catenin表达为特征的散发性及APC相关硬纤维瘤中缺乏MUC4表达，暗示WNT/β-catenin信号与MUC的复杂关系。更多病例的发现将有助于明确该有趣病变的本质及生物学潜能。
Wilsher MJ, Venus M, Fisher C. Low-grade fibroblastic neoplasm with co-expression of MUC4 and beta-catenin: an additional case of this novel entity. Pathology. 2025 Oct 10:S0031-3025(25)00288-0. doi: 10.1016/j.pathol.2025.07.007. Epub ahead of print. PMID: 41206296.