1195-伴透明血管型Castleman病样特征的ALK重排间叶性肿瘤：病例报告
摘要
近期研究揭示了ALK重排间叶性肿瘤的多种形态学特征，但其特性仍有待阐明。本文报道一例具有新形态学特征的ALK重排间叶性肿瘤。32岁男性患者腹腔内发现直径75mm肿物。组织学显示肿瘤由大量淋巴滤泡伴广泛纤维化/玻璃样变构成，滤泡特征为退化的生发中心及扩大的套区，滤泡间可见玻璃样变血管，这些改变与透明血管型单中心Castleman病(HV-UCD)相似。但纤维化区域呈现类似炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT)的特征：梭形/星形纤维母细胞增生伴淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及浆细胞浸润。免疫组化显示滤泡区、滤泡间区及纤维区均存在ALK阳性梭形细胞。分子检测证实ATIC(exon7)-ALK(exon20)融合。免疫荧光提示滤泡区ALK阳性肿瘤细胞可能起源于CD23阳性滤泡树突细胞，滤泡间区细胞则可能源自α-SMA阳性网状细胞/肌纤维母细胞。本病例为同时具有HV-UCD与IMT特征的ALK重排间叶性肿瘤的极罕见报道。
1. 引言
ALK基因融合作为致病性驱动突变已在多种肿瘤中发现。其中炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT)和上皮样纤维组织细胞瘤(EFH)是ALK重排间叶性肿瘤的典型代表。IMT是由肌纤维母细胞/纤维母细胞梭形细胞构成的中间恶性潜能肿瘤，常伴浆细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润；EFH则是具有淡染嗜酸性/双色性胞质及泡状核的良性皮肤肿瘤。约50-60%的IMT和绝大多数EFH存在ALK重排。随着测序技术普及，除IMT和EFH外，其他ALK重排间叶性/纤维组织细胞性肿瘤逐渐被认识，其免疫组化表现和融合伴侣的多样性提示这类肿瘤存在高度异质性。
透明血管型单中心Castleman病(HV-UCD)在第5版WHO分类中被归类为B细胞优势的肿瘤样病变，其特征性组织学改变包括退化的生发中心、扩大的套区和透明血管病变。近期研究提示HV-UCD是起源于淋巴结基质细胞（特别是滤泡树突细胞FDCs）的良性克隆性病变。
本研究报告一例32岁男性患者的ALK重排间叶性肿瘤，其具有HV-UCD样组织学特征。
2 | 临床概要
一名32岁日本男性因发热和背痛入院。实验室检查显示C反应蛋白升高（6.34 mg/dL）和轻度贫血（Hb：13.3 g/dL）。未检测血清白细胞介素-6水平。计算机断层扫描（CT）显示腹腔内存在一个75 mm的肿块（图1）。该肿块为单发病灶，伴有肠系膜脂膜炎和轻度淋巴结肿大。增强CT显示肿块在动脉期强化，提示肿瘤具有富血管特征。其他器官未见明显异常。由于出血风险，术前未进行活检。手术切除腹腔内肿瘤后，患者随访3年未见复发。
3 | 病理学发现
大体检查：肿瘤边界清楚，呈白色实性，无坏死或囊性变（图2a）。
镜下特征：肿瘤由两种不同组织学特征的区域组成：
主要区域：大量淋巴滤泡伴广泛纤维化或玻璃样变（图2b）。滤泡表现为小而退化的生发中心及扩大的套区（图2c）。滤泡间区可见增生玻璃样变或硬化的血管，并穿透生发中心（图2d）。这些特征与HV-UCD相似，但未观察到HV-UCD中常见的异型细胞或多核巨细胞。
纤维区域：约占肿瘤30%，缺乏淋巴滤泡。纤维区与Castleman病样区域相互混杂，其特征为梭形或星形肌纤维母细胞增生，伴淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及浆细胞浸润（图2e）。纤维母细胞无明显核深染或细胞异型性（图2f）。
免疫组化：
梭形或星形细胞呈ALK阳性（弥漫性胞质染色，图3a,b）。
滤泡区（尤其滤泡中心）的梭形细胞表达CD21/CD23，但滤泡间区细胞阴性（图3c）。
滤泡间区和纤维区的α-SMA阳性细胞呈梭形/星形，提示为纤维网状细胞（FRCs）或肌纤维母细胞（图3d）。滤泡区内除血管外无α-SMA阳性细胞。
肿瘤细胞不表达结蛋白、细胞角蛋白、Claudin-4、Podoplanin/D2-40、CXCL13、MDM2和CDK4。
分子检测：
荧光原位杂交（ALK断裂探针）检测到ALK基因易位（图4a）。
逆转录聚合酶链反应筛查IMT相关ALK融合伴侣，证实存在ATIC（外显子7）-ALK（外显子20）融合（图4b,c）。
免疫荧光：
滤泡区边缘的梭形/星形细胞共表达CD23与ALK，提示部分ALK阳性细胞为滤泡树突细胞（FDCs，图5a）。
滤泡间区和纤维区的α-SMA阳性梭形/星形细胞（FRCs和/或肌纤维母细胞）也表达ALK蛋白（图5b）。
图1 | 腹部CT影像学表现：腹腔内可见75mm边界清楚的肿块，动脉期强化。
图2 | 大体及组织学表现：（a）肿瘤大体呈界限清楚的白色实性肿物，无坏死或囊性变；（b）镜下见淋巴滤泡伴广泛纤维化/玻璃样变（H&E，12.5×）；（c）滤泡显示退化生发中心及扩大套区（H&E，20×）；（d）玻璃样变血管穿透生发中心（H&E，200×）；（e）纤维区伴混合炎症细胞浸润（H&E，200×）；（f）肌纤维母细胞无明显核深染或异型性（H&E，400×）。
图3 | 免疫组化结果：（a）滤泡及滤泡间区ALK阳性梭形/星形细胞（100×）；（b）ALK呈弥漫性胞质染色（400×）；（c）CD21阳性FDCs分布于滤泡区（100×）；（d）滤泡间区α-SMA阳性梭形/星形细胞提示为FRCs或肌纤维母细胞（100×）。
图4 | 分子检测结果：（a）FISH检测到ALK基因断裂信号（箭头）；（b,c）RT-PCR检测到ATIC（外显子7）-ALK（外显子20）融合（箭头）。
图5 | 免疫荧光结果：（a）滤泡区ALK（红）/CD23（绿）共染显示ALK+CD23+FDCs（三角标记，630×；标尺：50μm）；（b）滤泡间区及纤维区ALK（红）/α-SMA（白）共染显示ALK+α-SMA+FRCs/肌纤维母细胞（星号标记，630×；标尺：50μm）。
4 | 讨论
本文报道了一例具有HV-CD样组织学特征的ALK重排间叶性肿瘤，其特征为ALK阳性滤泡树突细胞（FDCs）、纤维网状细胞（FRCs）及肌纤维母细胞增生。该病例主要表现为HV-UCD样特征，包括淋巴细胞增生、生发中心退化、套区扩大以及玻璃样变或硬化血管增生。UCD最常见于纵隔、颈部、腹部和腹膜后，本病例的形态学表现和定位与HV-UCD部分吻合。但广泛纤维化/玻璃样变、纤维母细胞增生及嗜酸性粒细胞浸润并非HV-UCD典型表现。此外，患者出现发热和背痛症状，而多数UCD患者无症状。近期研究发现部分UCD病例存在PDGFRB或ALK等基因突变。约25%的UCD病例在滤泡及滤泡内可见多核巨FDCs，这些细胞免疫组化显示p53和EGFR表达，提示UCD可能是源于淋巴结基质细胞（尤其是FDCs）的良性克隆性肿瘤。在正常淋巴结中，FDCs位于生发中心，对调节自身免疫起关键作用。最新研究表明FDCs起源于间叶基质细胞。本病例中，我们推测ATIC::ALK重排发生于前体间叶肿瘤细胞，随后分化为FDC、FRC和肌纤维母细胞。
2022年Farinha等报道了一例ALK阳性HV-CD病例，其具有HV-UCD样形态学特征和ALK阳性基质/滤泡中心细胞增生。虽然该病例不含IMT样成分，但其CD样特征与本研究病例相似。另有研究通过二代测序在一例UCD中发现TNS3::ALK融合，但由于基因结构问题，该融合被认为无功能且未导致ALK蛋白表达。此外，既往报道的富含基质的CD病例中，α-SMA阳性基质细胞增生支持HV-CD诊断，这些未检测ALK重排的病例可能与本研究存在相似性。
本肿瘤部分区域呈现IMT样特征，即伴有ALK重排的纤维母细胞和肌纤维母细胞增生。IMT中ALK的融合伴侣多样，包括TPM3、TPM4、CLTC、RANBP2和CARS等。本病例检测到ATIC::ALK融合，该融合在IMT中亦有报道。IMT好发于腹腔和青少年，1/3患者有显著全身症状，典型形态表现为肌纤维母细胞增生伴黏液样/胶原性间质及浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。本病例的临床、病理和分子特征与IMT存在重叠：患者为青少年，表现为发热和背痛，存在ATIC-ALK重排，部分区域呈IMT样形态。但CD样特征与典型IMT不符。
近期研究发现ALK重排可见于多种间叶性肿瘤，通常表现为梭形或上皮样细胞形态，偶见泡沫样/假脂肪瘤样细胞，亦有类似隆起性皮肤纤维肉瘤或低度恶性外周神经鞘瘤的报道。这些肿瘤好发于皮下组织，常共表达CD34和S100，但细胞异型性、融合伴侣和预后各异，提示ALK重排间叶性肿瘤具有高度异质性。
结论：ALK重排可见于具有不同形态结构的间叶性和纤维组织细胞性肿瘤。本病例兼具CD与IMT的特征，提示部分CD样肿瘤可能存在ALK重排。未来需要通过更大样本研究进一步阐明此类肿瘤的本质。
Yagi H, Satou A, Enomoto Y, Fujihiro M, Yamada Y, Yokoyama Y, Baba S, Iwashita T, Karube K. ALK-Rearranged Mesenchymal Neoplasm With Hyaline-Vascular Castleman Disease-Like Features: A Case Report. Pathol Int. 2025 Sep 26. doi: 10.1111/pin.70052. Epub ahead of print. PMID: 41001954.