2025年，阿尔茨海默病（AD）的治疗格局发生了显著变化，主要得益于诊断生物标志物的进步和疾病修饰疗法的出现。FDA批准的抗淀粉样蛋白免疫疗法，如Lecanemab和Donanemab，在减缓早期AD患者的认知衰退方面显示出疗效，强调了早期诊断和干预的重要性。胆碱酯酶抑制剂（ChEI）和美金刚仍然是中度至重度痴呆症的标准对症治疗。

此外，新的诊断框架将AD分为六个阶段，实现了更精确的分期和个体化治疗计划。尽管取得了这些进展，挑战依然存在，包括患者选择、治疗副作用管理和治疗可及性。未来的研究将进一步完善治疗策略，而结合早期检测、疾病修饰和对症治疗的积极方法对改善患者预后至关重要。

一、 AD治疗的演变和里程碑

早期发现与突破：

  • 1980年代，研究发现了AD中老年斑（SPs）和神经原纤维缠结（NFTs）的分子组成，并揭示了胆碱能缺陷的作用。

  • 1993年，FDA批准了他克林（Tacrine），成为首个AD治疗药物，尽管后来因肝毒性停用，但其研究设定了后续药物试验的标准。

  • 在1993年至2003年间，其他三种ChEI（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）也成功获得FDA批准，为轻度至重度痴呆提供症状缓解和功能稳定。

疾病修饰疗法的兴起：

  • 自2000年以来，研究重点转向靶向SPs和NFTs以延缓AD进展。特别是Aβ-42被认为是SPs的关键组成部分。
  • 2023年，FDA批准了首个抗淀粉样蛋白免疫疗法。这标志着AD治疗的重大突破，针对早期AD患者（包括轻度认知障碍MCI和轻度痴呆）。Lecanemab（2023年批准）和Donanemab（2024年批准） 这两种单克隆抗体已被证明在减缓早期AD认知衰退方面具有疗效，通过靶向和减少大脑中的淀粉样斑块发挥作用。

  • 尽管取得了进展，迄今为止，还没有针对tau病理的疗法成功开发出来，但一些tau靶向药物仍在临床试验中。

早期干预的重要性：

      2012年，淀粉样蛋白示踪剂的出现，使得在疾病最早阶段检测AD病理成为可能，定义了干预的“治疗窗口”。FDA发布了新的药物开发指南，强调’早期干预’。

二、 AD的诊断分期与相应治疗

      最新的诊断框架（2024年发布）将AD连续体分为六个阶段，指导个体化治疗计划：

第一阶段：

无症状阿尔茨海默病（60岁以上，生物标志物阳性，无症状）目前尚无FDA批准的药物。

  • 正在进行中的试验探索抗淀粉样蛋白和抗tau疗法用于预防。
  • 生活方式干预（运动、认知训练、血管风险管理）对延缓症状出现至关重要。
  • A4研究（Solanezumab）未能在无症状淀粉样蛋白累积个体中显示显著认知益处，强调了早期干预的挑战。

  • AHEAD研究和TRAILBLAZER-ALZ 3研究正在探索Lecanemab和Donanemab在第一和第二阶段的预防效果。

第二阶段：

主观认知下降（SCC/SCD）（偶有轻微记忆和认知变化，神经心理学结果正常，生物标志物阳性）与第一阶段类似，尚无FDA批准的药物，处于开发阶段，生活方式干预同样重要。

第三阶段：

轻度认知障碍（MCI）（客观认知损害，但日常生活独立，生物标志物阳性）FDA批准的抗淀粉样蛋白免疫疗法药物（例如，Lecanemab，Donanemab）是该阶段的关键治疗。

  • ChEI和美金刚： 过去十年的研究显示，这些药物在治疗MCI方面未能显示显著益处，因此均未获得FDA批准用于治疗MCI阶段的AD。

  • Lecanemab试验约有80%的参与者处于第三阶段，Donanemab试验约有65%。

第四阶段：

轻度痴呆（客观认知功能障碍，轻度日常生活活动受损，AD病理学确诊）ChEI仍然是主要治疗方法，用于增强乙酰胆碱水平以支持认知和功能。

  • 抗淀粉样蛋白免疫疗法Lecanemab或Donanemab现在被视为附加疗法。FDA将第三和第四阶段归类为“早期AD”，允许其作为附加疗法使用。

第五阶段：    

中度痴呆（认知受损，需要日常生活辅助）胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，推荐联合治疗。

  • 美金刚（NMDA受体拮抗剂）对中度至重度AD有益，可改善整体功能、认知和日常活动。

  • 联合使用ChEI和美金刚可带来轻微的认知和功能益处。

第六阶段：

2025年阿尔茨海默病治疗策略进展

重度痴呆（严重认知受损，需要全面自理协助）胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，重点在于症状管理和生活质量。系统性回顾显示，多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚即使在重度AD痴呆中也比安慰剂有更好的结果。

三、 治疗的局限性与挑战

  • 治疗效果的局限性： 抗淀粉样蛋白疗法的临床疗效虽然具有统计学意义，但仍属中等——对于早期患者而言，认知衰退的延迟约为6至12个月。
  • 安全性问题：特别是淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的风险，在APOE ε4携带者中明显更高。
  • 这些疗法需要每两到四周静脉输注，并进行密集的MRI监测，这在许多医疗环境中造成了资源和经济障碍。
  • 可及性限制：淀粉样蛋白PET或CSF生物标志物确认（诊断和治疗资格所需）的获取受到成本和基础设施的限制，尤其是在中低收入国家。
  • 血浆生物标志物（例如p-tau217，Aβ42/40）提供了一种有前景、成本效益高的替代方案，但临床整合仍在发展中。
  • 个性化治疗的障碍： 尽管个性化治疗方法正在兴起，但其实现面临显著障碍。基因谱分析（如APOE ε4）可能为风险和治疗决策提供信息，但尚未常规应用于临床。

四、 痴呆症行为和精神症状（BPSD）的治疗

BPSD在AD中普遍存在，显著影响患者的生活质量和照护者负担。

激越：

  • 药物： Brexpiprazole（FDA批准，2023年），抗精神病药物（如利培酮、喹硫平，但有风险），右美沙芬/奎尼丁，依他普仑。

  • 非药物： 音乐疗法、体育活动、照护者培训（首选一线方法）。

抑郁：

  • 药物： SSRIs（如西酞普兰、舍曲林），米氮平。

  • 非药物： 认知行为疗法（CBT）、正念练习。

淡漠：

  • 药物： 哌甲酯（研究显示3个月内显著改善）。

  • 非药物： 行为激活、结构化日常活动。

精神疾病：

  • 药物： 抗精神病药物（如氟哌啶醇、喹硫平，但有心血管风险）。

  • 非药物： 认知疗法、环境改造。

睡眠障碍：

  • 药物： Suvorexant（苏沃雷生，2020年FDA批准用于轻中度AD失眠，但受管制），褪黑素（疗效有争议）。

  • 非药物： 失眠认知行为疗法（CBT-I）、光疗。解决焦虑、抑郁和激越问题也可改善睡眠。

BPSD的治疗需要多学科方法，优先考虑非药物策略。药物干预仅用于严重病例，并需定制照护计划，结合照护者支持和监测不良反应。

五、 非典型AD变异和混合型痴呆的治疗

非典型AD变异（如执行功能障碍型AD、行为变异型AD、后皮层萎缩PCA、语素缺失型原发性进行性失语lvPPA、皮质基底节综合征）：

  • 药物管理基本与典型AD相同，常处方ChEI。

  • 对于PCA，重点是康复训练，特别是视空间缺陷和补偿策略。

  • 新兴疗法如经颅直流电刺激（tDCS）结合语言疗法对lvPPA的词语检索可能有效。

  • 抗精神病药和抗抑郁药可用于严重神经精神/行为症状，但需谨慎使用。

混合型痴呆（AD病理与其他痴呆并存，常见血管性痴呆）：

  • 需要多方面治疗方法，靶向AD和血管病理生理学。

  • ChEI可能对伴有血管病理的患者有益。

  • 降脂治疗（特别是辛伐他汀）与认知衰退减慢相关。

  • 管理血管风险因素（高血压、糖尿病、高脂血症）对减缓疾病进展至关重要。

  • 生活方式干预（有氧运动、力量训练、戒烟、地中海饮食、体重管理）发挥关键作用。

六、 展望与结论

  • 生物标志物引导诊断和抗淀粉样蛋白免疫疗法的进步改变了早期AD的管理。然而，这些治疗仅提供适度的临床益处，并且面临显著的安全性及可及性挑战。
  • 需要更多长期数据：目前正在进行的试验（如AHEAD，TRAILBLAZER-ALZ 3）对于未来的指导至关重要，特别是关于预防性使用。
  • BPSD的管理对于提高生活质量仍然至关重要。
  • 一种实用的、分阶段的方法，结合疾病修饰疗法、对症护理和BPSD管理，对于优化不同临床环境中的结果至关重要。

参考文献：

Journal of Chinese Medical Association. (2025): 88: 495-502.

封面来源：AI生成