1、阿地溴铵
是一种吸入、长效、选择性毒蕈碱性胆碱能受体拮抗剂(M受体拮抗剂)，用于慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的维持治疗。研究显示阿地溴铵能明显改善患者的COPD症状，且安全、耐受性好，不良反应少。现对其药效学、药动学及临床研究等做一综述。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。
2012年7月23日，森林研究院、Almirall公司及美国食品药品管理局宣布，阿地溴铵(aclidiniumbromide)吸入性粉剂(商品名:TudorzaPressair)获准用作COPD引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。
阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，其化学名称为:(3R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环［2．2．2］辛烷溴化物，结构式见图1
其专用干粉吸入器见图2。
作用机制
阿地溴铵与药效学选择性M3受体拮抗剂可用于治疗呼吸道疾患如慢性阻塞性肺病，刺激迷走神经可诱导动物和人呼吸道平滑肌收缩及黏液分泌，上述作用系通过激活呼吸道平滑肌、血管内皮、黏膜下细胞上M受体及神经因子所致。因此，M受体拮抗剂治疗急性支气管痉挛有效，可对抗慢性阻塞性肺病的发生及其进程［1］。
阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少［2］。
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药动学研究人员用14C标记的阿地溴铵研究其代谢，12名健康男性受试者分成2组分别静脉注射400μg的［苯基-14C］-或［羟乙酰基-14C］-阿地溴铵后，被酯酶迅速水解成无活性的酸和醇代谢物，故全身药物暴露较少而不良反应相应降低(推荐剂量时，COPD患者的Cmax仅约为100pg·mL－1)。其代谢物主要通过肾脏排泄，分别为:［苯基-14C］-代谢物:尿65%，粪便33%;［羟乙酰基-14C］-代谢物:尿54%，粪便20%。仅1%的阿地溴铵以原形排泄［3］。
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Schmid等［4］进行的一项试验中，按肾功能状况(肌酐清除率)筛选4组受试者:肾功能正常(＞80mL·min－1)，轻度肾功能不全(＞50～≤80mL·min－1)，中度肾功能不全(＞30～≤50mL·min－1)，以及重度肾功能不全(＜30mL·min－1)各6人，分别单剂吸入400μg的阿地溴铵。结果发现，肾功能状况并不影响阿地溴铵的药动学参数，其血浆达峰时间(Tmax)非常快，约5min，血浆消除半衰期t1/2为2.07～4．18h，大部分t1/2在1．5～3．5h之间。阿地溴铵极少从肾脏排泄，以平均0.09%(中位数0.078%)的剂量从尿中排泄，显示肾功能不良者应用无需调节剂量。
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一项随机单盲、安慰剂对照试验中［5］，健康受试者连续7d分别吸入阿地溴铵200，400，800μg，bid。d1和d7的检测数据显示，给药后5min后，阿地溴铵的血药浓度迅速达峰，之后又迅速下降，6h后，血药浓度降到Cmax的1/6，d7的平均有效半衰期t1/2为4．6～7．0h，与d1接近(4．5～5．9h)。3临床研究一项12例健康受试者参与的临床研究中，受试者分别单剂吸入阿地溴铵50，300，600μg或安慰剂，24h内监测肺功能。结果发现，与安慰剂组相比，本品能明显增加气道传导率(sGaw)，显著减小气道阻力(Raw)，并显著改善气道反应性［6］。
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一项在中重度COPD患者身上的研究［7］则显示，与安慰剂组相比，阿地溴铵能显著增加患者的第一秒用力呼气容积(FEV1)，用药15min后FEV1即显著升高，2h后达峰。Singh等［8］开展了一项随机双盲、双模拟、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，共79例中重度COPD患者随机分成5组，分别连续7d吸入阿地溴铵100，200，400μg，bid;福莫特罗12μg，qd以及安慰剂。主要研究终点是d7的FEV(1)AUC0～12h相对于基线的变化，次要终点是FEV(1)AUC12～24h，FEV(1)AUC0～24h，以及d7的FEV1。结果显示，与安慰剂组相比，阿地溴铵和福莫特罗组的FEV(1)AUC0～12h相对于基线显著改善，次要终点也明显改善，试验确立了阿地溴铵200和400μg，bid给药是一个合适的剂量。
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一项Ⅱ期临床试验也证实，吸入阿地溴铵400μg，bid，15d后，FEV(1)AUC0～12h显著改善，说明阿地溴铵具有长效的24h支气管扩张作用［9］。
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一项为期6周的Ⅲ期临床试验［10］中，共181例中重度COPD患者随机分成2组，分别吸入阿地溴铵200μg，qd或安慰剂。结果发现，阿地溴铵能显著增强患者的运动耐力，改善气流阻塞和肺通气，增加FEV1、深吸气量(IC)以及深吸气量/肺总容量(IC/TLC)。
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另2项为期52周的更大型的Ⅲ期临床试验［11］中，共有843例(COPDI组)和804例(COPDII组)来自北美和欧洲的COPD患者参与试验，吸入阿地溴铵200μg，qd或安慰剂，在第12和28周的监测数据显示，阿地溴铵明显增加患者的FEV1，分别为COPDI组61/67mL(P＜0．001);COPDII组63/59mL(P＜0．001)。52周时，用StGeorge’s呼吸问卷(SGRQ)的得分变化来评价患者生活质量的改善，与安慰剂组相比，得分改善≥4分的百分率分别为:COPDI组(48．1%，39．5%;P=0．025);COPDII组(39．0%，32．8%;P=0．074)。COPDII组的第一次发作时间明显推迟，两组的不良事件均较轻微，没有严重不良事件报道。
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2项Ⅲ期临床试验考察了bid用药的阿地溴铵的临床疗效［12－13］。其中Jones等［12］开展的为期24周的临床试验中，共有828例中重度COPD患者被随机分成3组:阿地溴铵200，400μg，bid，安慰剂组。24周的监测结果显示，与安慰剂组相比，阿地溴铵200和400μg显著增加患者的FEV1(99/128mL，P＜0.0001)，增加FEV1峰值(185/209mL，P＜0．0001)，改善SGRQ得分(－3．8/－4．6)和过渡期呼吸困难指数(TDI)。
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一项为期12周的临床试验中，共有561例患者参与，试验结果与上述结果相似。表明阿地溴铵200和400μg，bid用药安全、耐受，能显著扩张支气管，改善患者的COPD症状，提高生活质量。
安全性
阿地溴铵属于季铵盐的M受体拮抗剂，通过吸入给药，药物很少吸收入血，加上其血浆清除非常快，故其不良反应轻微。由于噻托溴铵和异丙托溴铵可引起尿储留，为考察阿地溴铵对肾功能的影响Gavaldà等［14］开展一项临床前试验结果发现，皮下注射1000μg·kg－1的阿地溴铵并不影响小鼠的尿排泄，而100μg·kg－1的噻托溴铵则明显减少小鼠的尿排泄。另外在犬和豚鼠身上注射阿地溴铵(1000及3～100μg·kg－1)也不影响两者的肾功能，而对照组噻托溴铵和异丙托溴铵(100μg·kg－1)即有尿潴留作用，并能减少尿量。
一项在健康受试者身上进行的研究显示，阿地溴铵(800μg)对心率和QTc间期无显著影响［15］。阿地溴铵的最大耐受剂量还无法计算，受试者在吸入高达6000μg的剂量后并没有发生严重不良事件［16］。
在其他的Ⅰ～Ⅲ期临床试验中，与安慰剂相比，阿地溴铵的不良事件发生率并无显著性差异，包括头痛、口干、咳嗽、喉咙痛、上呼吸道感染、腹泻、肌痛和关节痛等。严重不良事件可能有矛盾性支气管痉挛(paradoxicalbronchospasm)，新增或恶化升高的眼压(急性窄角型青光眼)，新增或恶化尿潴留。禁忌作为治疗突发性呼吸困难的急救药，如支气管痉挛症，也不推荐用于18岁以下患者。由于阿地溴铵刚上市不久，还缺少Ⅳ期临床的研究数据，故其不良反应还需继续监测。
小结
选择性胆碱能M3受体拮抗剂在COPD的治疗中有着重要的作用，阿地溴铵吸入给药能明显扩张支气管，改善气流阻塞和肺通气，且安全、长效、耐受性好、不良反应小，有着广阔的应用前景。
参考文献
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