表观遗传与生殖衰老及自然衰老专辑（目前在文末），第（145）篇。
每个人今天之现状，就是昨日之业报。今日之恶意，明日之恶果。
回头是岸，良知是最好救赎，福报积累于点滴善意善念善行，枯木逢春，遇善呈祥；所有成功无不源于此。
恶意恶念恶行，必然走向山穷水尽，万劫不复。所有失败无不因于此。
这是发表在 Hum Reprod Update. 2023 Nov 2;29(6):773-793. 的一篇Review文章。
高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素
摘要
背景：现代生活方式导致了受孕年龄的上升。高龄是女性相关不孕症的关键风险因素之一。众所周知，母亲年龄与卵母细胞质量的下降以及卵母细胞和胚胎染色体异常呈正相关。年龄对子宫内膜功能的影响可能是影响着床率、妊娠率和女性整体生育能力的同样重要的因素。然而，关于这一主题的已发表研究很少，表明这一领域尚未得到充分探索。从生物学（细胞、分子、组织学）和临床角度提高我们对子宫内膜衰老的认识，将有助于我们更深入地了解与年龄相关的女性不孕症的风险。
目的和理由：本叙述性综述的目的是批判性地评估现有关于子宫内膜衰老的文献，重点在于综合有关子宫内膜衰老对受孕和妊娠成功率影响的证据。这将有助于了解研究结果在临床应用中的现有认知差距，并促进该领域治疗方案的发展。
检索方法：本综述使用 PubMed（Medline）数据库检索截至 2023 年 2 月的相关文献，检索词包括“子宫内膜衰老”“容受性”“蜕膜化”“激素”“衰老”“细胞”“分子”“甲基化”“生物学年龄”“表观遗传学”“卵母细胞受体”“卵母细胞捐赠”“胚胎移植”和“妊娠率”。非英文文献被排除在外。
结果：在衰老的子宫内膜中，分子、细胞和组织学水平均发生改变，表明衰老对子宫内膜生物学有负面影响，并可能损害子宫内膜容受性。此外，高龄会影响细胞衰老，这在着床初期起着重要作用，并且是开发适合子宫内膜衰老的抗衰老药物的主要障碍。衰老还与慢性炎症相关，最终可能导致炎症增加和组织纤维化。此外，高龄会影响子宫内膜的表观遗传调控，从而改变其表观遗传年龄和实际年龄之间的关系。关于卵母细胞捐赠周期中年龄对子宫内膜容受性影响的研究，旨在确定年龄对着床率、临床妊娠率、流产率和活产率的影响，结果却得出了相互矛盾的推论，这表明需要对女性年龄对子宫内膜容受性的机制及相应因果关系进行进一步研究。
更广泛的影响：年龄增长可能是女性不孕和体外受精失败的原因。根据本综述中汇总的观察结果和综合结论，高龄已被证明会对子宫内膜功能产生负面影响。这些信息可为未来研究提供参考，重点研究与子宫内膜衰老相关的分子机制、细胞组成和转录组变化。此外，还需要进一步的前瞻性研究来探索新的治疗选择，例如能够针对子宫内膜衰老而不影响蜕膜化的抗衰老药物。此外，专注于卵母细胞捐赠周期的临床试验方案，将有助于了解子宫内膜衰老对妊娠结局的直接临床影响。
关键词：细胞衰老；蜕膜化；子宫内膜衰老；子宫内膜容受性；表观遗传学；卵母细胞捐赠。
图形摘要
引言
如今，由于避孕措施的广泛使用以及各种社会经济和生活方式相关因素的变化，例如女性的教育和专业成长，住房和经济的不确定性，第一个孩子出生前的未婚同居，性别平等的改善等，产妇的平均分娩年龄有所上升（Mills等，2011）。此外，新型和更有效的ART疗法的出现鼓励妇女推迟生育。统计数据显示，自1970年以来，经济合作与发展组织（oecd）成员国的平均生育年龄每十年增加1岁，平均推迟年龄从1.5年到5年不等（Mills等人，2011年）。在过去十年中，高龄产妇被认为是35岁以上；然而，根据文献，这个门槛已经提高到40年，超过这个门槛，即使在试管婴儿周期中，生育率也会急剧下降(Shapiro等人，2016；Bouzaglou et al., 2020)。不同的定义已在文献中用于描述高龄产妇；然而，由于研究设计的异质性和未能控制潜在的混杂因素，表明女性生育能力下降的确切年龄仍然难以捉摸。然而，据报道，年龄相关的女性不孕症在35-40岁之间具有临床相关性（Devesa-Peiro et al., 2022）。传统上，高龄女性生育能力下降被认为与卵巢功能障碍明显相关，卵巢储备减少导致卵母细胞质量差，最终导致胚胎无法植入，甚至染色体异常（Cimadomo等，2018）。然而，与年龄相关的生育能力下降并不总是局限于卵巢方面。目前已有的ART相关进展，如卵母细胞捐赠和通过植入前基因检测筛查染色体异常来选择合格胚胎，在一定程度上克服了高龄引起的卵巢相关问题。然而，其他因素，最重要的是子宫内膜的老化，也影响着床率、临床妊娠率和高龄妇女的活产率。这主要是在使用卵母细胞捐赠周期的体外受精研究中研究的。然而，由于研究设计、卵母细胞供体的选择和特征、受者的临床和人口统计学背景以及其他混杂因素的影响，导致对高龄患者卵母细胞捐赠有效性的推断存在争议。此外，一些关于子宫内膜衰老的报告已经在不同的领域发表，使用动物模型和人体研究来确定子宫衰老对子宫内膜超声参数的影响，如子宫内膜组织的厚度、组织学和细胞衰老、类固醇激素水平、其受体在子宫内膜组织中的分布，以及子宫内膜脱卵化和接受性的分子决定因素。最近发表的一篇综述假设了与年龄相关的表观遗传改变的重要性，以及未来表观遗传时钟的实施，通过相关疾病和不孕症来预测子宫内膜的生物年龄（Deryabin和Borodkina， 2023）。最近发表的另一篇综述文章总结了子宫衰老所涉及的整体功能和结构改变及其可能的机制（Wu et al., 2023）。然而，目前的综述旨在汇编有关子宫内膜老化的现有文献，主要集中在合成有关衰老对受孕成功和妊娠建立影响的证据。我们的综述已经全面涵盖了子宫内膜老化的这一方面，并得到了不同类型的卵母细胞捐赠周期临床研究的支持。因此，我们强调子宫内膜老化的临床意义，这是我们综述的独特性。此外，本文还介绍了引起年龄对子宫内膜容受性影响的激素、细胞、分子和表观遗传因素。最后，在实施抗衰老疗法，如抗衰老药物，逆转年龄相关的子宫内膜损伤的挑战进行了讨论。
（14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
（三、210、1）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理
方法
搜索策略
基于对 PubMed（Medline）数据库中截至 2023 年 2 月的文章检索，进行了全面的叙述性文献综述。从使用动物模型以及人类患者和样本的现有研究中，获取了健康子宫内膜的细胞、激素、分子和表观遗传学方面的概述，以及子宫内膜衰老所导致的相关变化。纳入了临床研究以了解衰老对卵子捐赠周期中子宫内膜容受性的影响。根据研究设计和病例与对照的选择标准，将这些研究分为三组：健康卵子捐赠者的卵子移植给年轻或高龄受体；由年轻女性捐赠的卵子池分配给年轻和高龄受体；以及接受体外受精（IVF）的不孕患者将自己的卵子与高龄受体共享，即使用自身卵子的标准 IVF 与使用捐赠卵子的 IVF。此外，通过现有的科学报告（主要是动物模型研究），强调了有关抗衰老剂的知识以及在缓解与年龄相关的子宫内膜功能障碍方面实施这些疗法所涉及的相关挑战。单独使用关键词“子宫内膜/子宫衰老”，以及将其与“容受性”和其他术语（“蜕膜化”、“激素”、“衰老”、“细胞”、“分子”、“甲基化”、“生物学年龄”、“表观遗传学”、“卵母细胞受体”、“卵母细胞捐赠”、“胚胎移植”和“妊娠率”）组合进行搜索。重复的文章被排除在考虑范围之外。
数据筛选和入选标准
在初步搜索中，仅纳入了用英语发表的回顾性、前瞻性及队列临床研究。纳入了包含动物研究和人类病例的出版物，其中将生殖年龄对应的年龄组进行比较，以表明其对子宫内膜容受性的影响。本综述未考虑生殖年龄以外的年龄组，并使用关键词“绝经后”、“初潮”、“50 岁以上”和“60 岁以上”将其排除。此外，由于本次综述重点关注的是年龄对妊娠结局的影响，并且仅将受孕作为结局指标，因此那些以妊娠相关并发症为主要结局指标的文章也被排除在外。为了确保对高龄对子宫内膜容受性影响的评估不受偏见影响，有关癌症、子宫内膜异位症和其他子宫内膜疾病的文献也被排除。还对相关引文和交叉引用进行了筛选和审查。[译者按：子宫内膜异位症和腺肌症是生殖衰老（卵巢衰老，子宫衰老，内膜衰老，免疫衰老和炎症衰老共同交织）的主因，本文将子宫内膜异位症和腺肌症及其他子宫内膜疾病，如子宫内膜异位症和腺肌症高度关联的子宫肌瘤，子宫内膜息肉等排除时，可能导致病理生理分析的错位或无法真正清晰，会错失相关更为深入和更加确定的机制。]
数据提取与研究选择
由两位作者独立对文章进行筛选，通过评估标题和摘要来完成。如有分歧，则由其他作者讨论解决。使用纽卡斯尔 – 渥太华质量评估量表（Lo 等人，2014 年）剔除不相关的文章。当一篇文章被认为适合纳入时，会查阅其全文。符合《动物研究：体内实验报告指南》（ARRIVE）（Kilkenny 等人，2010 年）的动物模型研究被纳入本次综述。临床研究的质量使用横断面研究评估工具（AXIS）指南（Downes 等人，2016 年）进行评估。对于每篇出版物，手动提取数据，包括研究类型、发表日期、衰老方面、所用样本的来源、样本量、年龄组、比较组、结果测量以及衰老对子宫内膜生物学的影响。对于卵子捐赠研究，根据临床妊娠率、着床率和分娩率，将每组文章按子宫内膜衰老的负面影响或无影响进行分类。由于缺乏进行荟萃分析的足够数据，此处以文字和表格的形式对这些研究进行了总结。结果
初步检索后共确定了 1734 篇文章，去除重复项后保留了 993 篇。在对摘要进行筛选以确定其是否符合要求时，对 688 篇文章进行了评估。此外，与“癌症”、“子宫内膜异位症”、“疾病”和“更年期”这些主要目标无关的 515 篇出版物被剔除，最终选定了 173 篇相关稿件用于本次综述，其中包括 14 篇动物模型研究和 24 篇卵子捐赠的临床研究。关于此主题的随机对照试验未见报道。选择流程图见图 1。
生殖年龄健康子宫内膜的功能
子宫内膜是一种非常复杂的组织，由不同类型的细胞组成，例如间质细胞、上皮细胞、血管细胞和免疫细胞。子宫内膜在功能上分为两层——“功能层”和“基底层”。功能层是子宫内膜的浅层，会随着月经周期的不同阶段发生周期性变化，这些变化主要受卵巢类固醇激素雌二醇（E2）和孕酮（P4）的调节。从组织学上看，这一层由一种称为腔上皮的简单柱状子宫内膜表面上皮组成。腺上皮形成多个管状腺体，并被由纤维母细胞样间质细胞和螺旋动脉组成的厚血管间质所包围，其中招募了数量波动的先天免疫细胞。子宫内膜功能层在月经期间脱落，在增殖期再生，在分泌期成熟，以实现对植入胚胎的接受能力（Jimenez-Ayala 和 Jimenez-Ayala Portillo，2008）。在未受精的情况下，由于孕酮（P4）的撤退，子宫内膜会经历连续的月经周期。
子宫内膜基底层是一层薄薄的基底组织，紧邻子宫肌层，位于功能层下方。与功能层不同，它由永久性的基质和子宫内膜腺体组成，这些腺体通常不会经历规律的周期性变化（Deryabin 等人，2020 年）。基底层的基质更致密，核质比更高，动脉壁也更厚，与子宫内膜功能层相比是这样的。在人类中，基底层存在祖细胞干细胞，这些细胞能够分化为基质细胞和上皮细胞（Critchley 等人，2020 年）。因此，它在维持每个月经周期子宫内膜的完整性方面发挥着至关重要的作用（Jimenez-Ayala 和 Jimenez-Ayala Portillo，2008 年）。
在育龄女性正常的月经周期中，增殖期的特征是子宫内膜细胞的增殖与卵泡生长同步，这是对雌二醇（E2）水平不断升高的反应。雌二醇的作用分别通过其相应的核雌激素受体（ERs，ERα 和 ERβ）和膜相关雌激素受体（ERα36 和 G 蛋白偶联雌激素受体（GPER））介导的基因组和非基因组雌激素信号通路来实现（Pagano 等人，2020 年；Yu 等人，2022 年）。在此期间，子宫腔上皮较薄，由高柱状细胞组成。子宫内膜腺体笔直且狭窄，在增殖期末变得弯曲。腺体表现出有丝分裂的迹象，腺上皮出现假复层。间质紧密且致密，间质细胞小，核大，细胞质少，正在进行有丝分裂（Noyes 等人，1950 年）。排卵后，雌二醇受到黄体产生的孕酮（P4）水平升高的抑制，孕酮促进子宫内膜细胞分化，形成厚实、成熟且富含血管的组织，从而定义了月经周期的分泌期。分泌期子宫内膜的特征是腺体更大、更弯曲，腺上皮细胞为低柱状，无有丝分裂，且腺体呈假复层（Noyes 等人，1950 年）。腺上皮细胞核位于细胞基部，腺腔内有大量糖原空泡，这些空泡有助于分泌物进入腺腔，导致腺体增大。分泌期子宫内膜基质水肿，位于腔上皮下方，螺旋动脉壁呈弥漫状。在分泌中期，在卵巢孕酮和环磷酸腺苷的影响下，子宫内膜基质细胞发生细胞分化，转变为蜕膜基质细胞，同时子宫内膜组织中的细胞群也发生变化，这一过程称为蜕膜化（Okada 等人，2018 年）。蜕膜化与蜕膜中白细胞和免疫细胞的募集有关，这些细胞共同分泌细胞因子、趋化因子和多种生长因子，使子宫内膜能够接受植入的胚胎（Ng 等人，2020 年）。蜕膜化负责开启着床窗口（WOI），这是通常在黄体生成素（LH）激增后 6 – 7 天开始并持续约 4 天的自我限制期，在此期间可能发生胚胎着床（Achache 和 Revel，2006；Koot 等人，2012）。从早分泌期到中分泌期子宫内膜的转变在分子水平上受到调节，导致基因表达发生变化（Altmae 等人，2017）。此外，随着孕酮（P4）水平的降低，子宫内膜出现腺细胞退化、分泌腺和基质聚集体移位，导致组织出血，浅层功能层与基底层分离，从而引发月经。因此，子宫内膜会随着月经周期中激素水平的波动而表现出细胞和组织学上的变化（Noyes 等人，1950；Gellersen 和 Brosens，2014；Garcia-Alonso 等人，2021）。
子宫内膜异位症中的激素信号：雌二醇是子宫内膜异位症中一种重要的促生长、促血管和促有丝分裂的类固醇激素。间质和上皮细胞之间的相互作用对子宫内膜的一些功能至关重要，包括增殖、迁移和蜕膜化(子宫内膜的分泌转化)。旁分泌因子由一个隔室分泌，并且可以激活另一隔室的不同信号通路。例如，雌二醇的原位累积部分是由分解代谢酶17β羟类固醇脱氢酶2（HSD17B2）的上皮局部水平降低介导，其将雌二醇转化为雌酮。雌二醇的作用通过经典的雌激素受体（ERα和ERβ）和通过膜相关的G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）介导。在内异症中雌激素应答基因上调的例证是GREB1、MYC和CCND1。相比之下，孕激素受体信号(通过孕激素受体PRA和PRB传递)在子宫内膜异位症中往往减少，孕酮调节基因，如PAEP(编码糖蛋白)，HSD17B2和Tob1等表达不足。前列腺素E2（PGE2）信号传导[其导致类固醇生成因子1（SF1）介导的芳化酶表达上调]也参与维持雌激素环境。更有争议的是促性腺激素卵泡生成素（FSH）可能对子宫内膜或子宫内膜异位症细胞有直接影响。
子宫内膜衰老的影响：激素、细胞和分子方面
子宫内膜衰老的影响：激素方面
在正常的月经周期中，可观察到血清雌二醇（E2）水平的两个明显峰值。第一个峰值出现在增殖期，与子宫内膜雌二醇受体 ERα、ERβ 和 GPER 的表达增加有关，从而诱导有丝分裂活性（Giudice，2006；Yu 等人，2022）。以孕酮为主导的分泌期，雌二醇和 ERα 的水平低于增殖期（Dockery 和 Rogers，1989；Critchley 等人，2020；Yu 等人，2022）。在分泌中期，雌二醇的第二个峰值与着床窗口期（WOI）和孕酮（P4）水平的升高相吻合。孕酮的作用刺激蜕膜化过程，使子宫内膜具备受孕能力（Yu 等人，2022）。如果胚胎成功着床，妊娠会因雌二醇和孕酮水平升高而得以维持。若未着床，雌二醇和孕酮水平下降将启动月经期（Ruiz-Alonso 等人，2012；Critchley 等人，2020）。在绝经前的排卵周期中，高龄女性的血清雌二醇（E2）浓度存在个体差异。据相关研究显示，从 42 至 45 岁到 52 至 55 岁，平均血清 E2 浓度随年龄增长而下降，且年龄越大下降越明显（Burger 等人，1999 年；Randolph 等人，2004 年）。然而，另一项横断面研究发现，处于生育早期和中期（21 至 45 岁）的女性以及 45 岁以上的女性在卵泡期的血清 E2 水平相似（Hale 等人，2007 年）。相反，另一项针对排卵周期的研究（Burger 等人，2008 年）表明，与年轻女性（21 至 35 岁）相比，年龄较大的女性（>45 岁）在卵泡期的血清 E2 水平升高。这种与年龄相关的卵泡期 E2 水平意外升高，可用以下假设来解释：通过抑制素 B 分泌起作用的反馈机制比 E2 分泌更早受到影响。随着年龄增长卵泡数量减少，首先影响抑制素 B 分泌而非 E2 分泌，导致抑制素 B 水平下降，进而使促卵泡激素（FSH）水平升高。最终，这可能会导致颗粒细胞中 E2 的生成量增加（Burger 等人，2008 年）。因此，有证据表明，年龄增长会影响下丘脑 – 垂体 – 卵巢轴，与年轻女性相比，处于生殖晚期的女性在排卵周期的卵泡期 E2 水平波动较大。E2 水平与子宫内膜增殖之间的密切关联表明，老年女性体内异常的 E2 浓度可能会对子宫内膜的生长和厚度产生不利影响。此外，在分泌期，随着年龄的增长，血清中 E2 和 P4 的水平会逐渐下降（MacNaughton 等人，1992 年），这进一步会影响子宫内膜容受性期间的细胞分化。
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质（ESC）细胞分化：不孕症的新靶点？
E2 和 P4 水平随年龄变化可能会通过改变其相应细胞受体在子宫内膜中的表达而对子宫内膜产生相当大的影响。此外，子宫内膜组织中与年龄相关的 ER 和 P4 受体（PR）下调已被证实。此外，子宫内膜对这些类固醇的摄取能力下降（Larson 等人，1972 年；Blaha 和 Leavitt，1974 年；Saiduddin 和 Zassenhaus，1979 年）与子宫内膜组织中胶原蛋白和纤维化增加有关（Ohta，1987 年；Nelson 等人，2013 年）。小鼠模型研究也表明，老年小鼠的激素反应受损，因为老年蜕膜中约 50% 的失调基因与 ERα 和/或 PR 相关。此外，老年小鼠中 ER 和 PR 的表达更具变异性，在腔上皮中表现出嵌合染色模式，而在年轻小鼠中则为均匀表达（Woods 等人，2017 年）。在人类子宫内膜中，据报道胞质 ER 的表达会随年龄变化，30 – 39 岁年龄组的表达最高，高于 20 – 29 岁和 40 – 55 岁年龄组。另一方面，核雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）在 20 – 29 岁、30 – 39 岁、40 – 49 岁以及 50 岁以上女性的子宫内膜中表现出年龄依赖性的减少（Bergqvist 和 Ferno，1993）。此外，在 30 岁以下的健康卵子捐赠者中，取卵当天上皮细胞核中 ERα 的阳性染色率为 100%，而在 30 岁以上的女性中则显著下降至 90%，表明 ERα 的表达随年龄增长而下降（Klonos 等人，2020）。然而，另一项研究表明，30 岁以下和 40 岁以上女性的 ER 和 PR 表达相似，这表明在月经出现之前，年龄对子宫内膜功能没有影响（Noci 等人，1995）。同样，25 至 60 岁不同年龄组的无性腺功能女性在接受激素替代治疗后，子宫内膜的组织学和超声特征以及 ER 和 PR 的表达均无明显差异，与年龄无关（Sauer 等人，1993）。因此，需要进行更详细的年龄依赖性研究，以确定类固醇激素受体的水平和分布对子宫内膜衰老的因果影响。然而，实证证据表明，老年女性体内卵巢激素及其受体水平异常，这表明其对子宫内膜的增殖、容受性以及整体功能有着直接的影响。
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
子宫内膜厚度与衰老
雌二醇（E2）和孕酮（P4）负责实现理想的子宫内膜厚度，这是胚胎着床的先决条件。子宫内膜形态可通过超声技术进行评估，测量其厚度并研究其回声模式，这两项指标在健康育龄女性的自然月经周期的每个阶段都会发生变化（Fitzgerald 等人，1994 年）。尽管对于有利于胚胎着床的最小子宫内膜厚度尚无共识，但有临床妊娠的女性其子宫内膜厚度低至 4 毫米，高至 16 毫米（Ugwu 等人，2022 年）。另一方面，有研究报道 7 毫米的子宫内膜厚度是胚胎着床的先决条件（Tomic 等人，2020 年；Ugwu 等人，2022 年），当子宫内膜厚度从 8 毫米增加到 11 毫米时，着床率会提高，而当子宫内膜厚度增加到超过 14 毫米时，着床率则会显著下降（Eftekhar 等人，2019 年；Ugwu 等人，2022 年）。对不同年龄段健康女性子宫内膜厚度的评估显示，在所有年龄段中，子宫内膜在分泌中期的厚度均显著大于排卵日。此外，观察到 32 至 36 岁和 37 至 45 岁女性在分泌期达到的最大厚度分别为 15.3 毫米和 15.9 毫米，显著高于 21 至 25 岁和 26 至 31 岁年轻女性的 12.1 毫米和 13.4 毫米（Fitzgerald 等人，1994 年）。然而，这种与年龄相关的子宫内膜厚度差异及其对妊娠率的影响尚未得到证实。在体外受精周期中，有研究报道子宫内膜厚度与妊娠率呈正相关（Richter 等人，2007 年；Yang 等人，2018 年），而其他研究则未发现这些参数之间存在显著关联（Žačkova 等人，2009 年；Gingold 等人，2015 年）。（译按：子宫内膜增生过长与雌激素效应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷高度相关，这是子宫内膜异位症和腺肌症最典型的内膜表型之一。）
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质（ESC）细胞分化：不孕症的新靶点？
（353、1）子宫内膜衰老机制：来自自然受孕和辅助生殖技术周期的经验教训
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
一些研究表明，与子宫内膜厚度相比，子宫内膜模式，如三线结构、高回声子宫内膜模式、超声检测的中心回声线以及子宫内膜血流评估，对着床潜力的影响更大(Gonen和Casper, 1990；Järvelä等，2005；Gingold et al., 2015；Navinchandra et al., 2016)。研究还报道了子宫内膜模式与厚度的结合方法，以及用于预测IVF期间妊娠成功的评分系统(Baruffi et al., 2002；Chen et al., 2010；Gingold et al., 2015；Khan et al., 2016；Navinchandra et al., 2016；Ugwu等，2022；Zhang等人，2022)。一项试管婴儿研究报告称，与同质、高回声或中等子宫内膜模式相比，在给予hCG当天观察到的三线子宫内膜模式与妊娠率的提高有关（Gingold等，2015）。然而，对于子宫内膜厚度，即使子宫内膜模式与妊娠率的相关性也存在矛盾的结论(Gonen和Casper, 1990；Check等人，1993b；Järvelä等，2005；Potlog-Nahari et al., 2005；Rashidi等人，2005；merc<s:1>等人，2008；Ugwu et al., 2022)，没有关于年龄相关转变的信息。子宫内膜厚度和形态可作为子宫内膜容受性的预后指标；然而，这些特征尚未被广泛接受为植入成功的唯一预测指标（Navinchandra et al., 2016）。此外，关于子宫内膜形态和厚度的年龄相关改变的详细信息尚不清楚。由于这些参数具有直接的临床意义，进一步的精确研究和随机对照临床试验评估年龄对子宫内膜厚度和回声模式的影响，以及它们与妊娠结局的相关性，将被证明是建设性的。
对子宫内膜老化的影响：细胞方面
组织老化和细胞衰老
衰老是一个复杂的多因素生物过程，它促进了多器官系统组织功能的时间依赖性退化。衰老是端粒缩短、表观遗传变化、DNA损伤、氧化应激、慢性有丝分裂原信号传导和线粒体功能障碍等多种刺激引起的累积变化的结果，这些刺激会导致细胞增殖停滞和细胞功能下降(McHugh and Gil, 2018；Deryabin等，2020；Di Micco et al., 2021)。此外，包括电离辐射和环境毒素在内的外源源可作为应激源导致细胞衰老（图2）(Todhunter等人，2018；Kumari and Jat, 2021；Yousefzadeh et al., 2021)。在单个细胞的水平上，衰老与被称为细胞衰老的潜在生物学过程密切相关。细胞衰老不仅是增殖细胞，而且是有丝分裂后细胞的不可逆细胞周期阻滞(Sapieha和Mallette, 2018；Anderson et al., 2019；Maduro et al., 2021)。除了衰老，细胞衰老也可能由应激源引起的损伤反应引起，即使在未衰老的细胞中也是如此(Todhunter et al., 2018；Deryabin et al., 2020)。然而，在适当微环境的影响下，健康细胞中自然发生的衰老会吸引免疫细胞消除它们，以防止可能的肿瘤发展（Deryabin et al., 2020）。因此，并非所有的衰老细胞都是衰老细胞，但细胞衰老是衰老过程的主要标志。
与衰老相关的细胞衰老会改变细胞的力学特性和细胞外基质（ECM）的组织结构（图 2）。它会改变包括质膜、核糖体、蛋白酶体、线粒体和溶酶体在内的细胞内细胞器的功能，改变细胞核结构的形态，并扰乱基因表达以及 DNA 和组蛋白的表观遗传修饰（Borodkina 等人，2018 年；Ogrodnik 等人，2019 年）。此外，作为对 DNA 损伤的反应，衰老细胞会分泌多种促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和基质金属蛋白酶，这些统称为“衰老相关分泌表型（SASP）”（Borodkina 等人，2018 年；Deryabin 等人，2020 年；Maduro 等人，2021 年）。在正常健康的情况下，有报道称 SASP 的受控分泌是有益的，它能通过激发免疫反应清除衰老细胞，并通过旁分泌信号传导促使相邻的祖细胞替代它们，从而实现组织再生（Deryabin 等人，2020 年；Deryabin 和 Borodkina，2022 年）。然而，人类、灵长类动物和啮齿动物衰老组织中衰老细胞的积累已被证实（Herbig 等人，2006 年；Wang 等人，2009 年；van Deursen，2014 年），这被称为慢性衰老。慢性衰老过程的一个主要缺陷是，由于多种原因，身体的免疫系统无法有效地清除衰老细胞：随着年龄的增长，衰老速度加快；先天免疫系统和适应性免疫系统与年龄相关的免疫缺陷，降低了清除衰老细胞的可能性；以及随着年龄的增长，造血干细胞功能失调，从而损害免疫系统（图 2）（van Deursen，2014 年）。在这种情况下，衰老的衰老细胞越来越依赖细胞周期检查点，导致增殖状态停滞的时间更长，这与 SASP 分泌的积累有关（van Deursen，2014 年；Deryabin 等人，2020 年）。衰老细胞和 SASP 的积累会导致组织结构破坏、膜结合受体裂解、细胞信号传导受损以及细胞外基质功能障碍。促炎细胞因子（如白细胞介素 – 6 和白细胞介素 – 8）水平升高会刺激慢性炎症，促使巨噬细胞和淋巴细胞浸润，并导致组织纤维化（Coppé et al., 2008; Campisi, 2013; van Deursen, 2014）。因此，衰老表现出组织特异性变化，最终影响其功能。
蜕膜化与细胞衰老之间的关联
蜕膜化涉及多种生物学功能，包括细胞分化、免疫和炎症反应、转录调控、细胞增殖的负调控、凝血、补体级联反应、细胞外基质组织、血管生成和组织重塑（Okada 等人，2018 年）。在人类中，蜕膜化在每个月经周期都会发生，无论是否存在胚胎（Teklenburg 等人，2010 年），这与啮齿类动物等其他物种不同，在啮齿类动物中，囊胚的信号传导会启动蜕膜化（Das，2010 年）。因此，在人类中，蜕膜化完全由母体系统通过各种转录因子诱导，这些转录因子通过使子宫内膜基质细胞（ESC）在 G0/G1 期停止细胞周期来介导对 ESC 增殖的负调控（Rytkonen 等人，2019 年；Deryabin 等人，2020 年）。它诱导子宫内膜表达胰岛素样生长因子结合蛋白 -1（IGFBP-1）和催乳素，这两种都是蜕膜化的标志物，从而刺激 ESC 分化为蜕膜细胞（Okada 等人，2018 年）（图 3a）。这种转变开启了子宫内膜容受性窗口，并伴随着单核细胞和其他免疫细胞从循环系统中募集，包括子宫自然杀伤（uNK）细胞（Mori 等人，2016 年）。子宫内膜蜕膜细胞和免疫细胞分泌一系列促炎介质，如肿瘤坏死因子α、IL2、IL12、前动力蛋白 1 和干扰素γ（IFNG），以及趋化因子和细胞因子，如 C-X-C 基序趋化因子配体 12（CXCL12）、CXCL14、白血病抑制因子、IL1β、IL11 和 IL-6。此外，其他参与胚胎着床的重要因子，如表皮生长因子（EGF）、肝素结合表皮生长因子、胰岛素样生长因子 1（IGF1）等生长因子，以及形态发生蛋白印度刺猬、Wnt 家族成员 4 和骨形态发生蛋白 2（BMP2）也发挥着关键作用（Achache 和 Revel，2006 年；Ruiz-Alonso 等人，2012 年）。此外，在子宫内膜容受性窗口期间，通过雌激素受体激活的核因子 kB 依赖性信号通路也被激活，以促进细胞炎症（King 等人，2010 年）。尽管在子宫内膜蜕膜化期间的促炎环境至关重要，但这是受时间限制且受到良好调节的阶段，仅限于启动着床窗口期。之后，蜕膜化过程从促炎表达转向抗炎特征，分泌抗炎激素皮质醇、其他抗炎因子以及细胞因子，如 IL-4、IL-5 和 IL-10（Deryabin 等人，2020 年），从而保护半同种异体胚胎免受母体免疫系统的攻击（图 3a）。因此，在成功妊娠的情况下，抗炎状态会一直维持到分娩；否则，在未受精的情况下，孕酮水平的降低会引发血管收缩并导致月经出血。
成功的蜕膜化诱导与蜕膜化子宫内膜基质细胞（Deryabin 等人，2020 年）中存在衰老标志物有关。衰老特异性蛋白 p16 在子宫内膜基质细胞的一个亚群中上调，该亚群被鉴定为衰老蜕膜细胞，因为它们表达与细胞衰老途径相关的基因（Brighton 等人，2017 年）。此外，该研究推断，适当的衰老程度是产生衰老蜕膜细胞亚群的必要条件，而这是蜕膜化过程的先决条件。最近一项使用单细胞 RNA 测序的研究证实，在正常子宫内膜基质细胞蜕膜化后存在成熟蜕膜细胞以及衰老蜕膜细胞亚群（Lucas 等人，2020 年）。因此，蜕膜化过程中的初始促炎反应是由于存在成熟和衰老蜕膜细胞所致。这种促炎反应的强度取决于子宫内膜基质细胞中衰老前细胞群的程度（Deryabin 等人，2020 年；Lucas 等人，2020 年）。衰老的蜕膜细胞还会分泌白细胞介素 15（IL15），这是蜕膜化的重要标志之一，它能激活外周自然杀伤细胞（NK 细胞），并将其转化为组织驻留的子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）。转化后的 uNK 细胞为 CD54+ 和 CD16-，失去了细胞毒性，这对着床和胎盘形成过程中的血管生成和螺旋动脉重塑至关重要（Jabrane-Ferrat 和 Siewiera，2014；Brighton 等人，2017；Sojka 等人，2019；Zhang 和 Wei，2021）。此外，在蜕膜化的后期阶段，由衰老的蜕膜细胞亚群产生的细胞会被 uNK 细胞清除，而不会影响对胚胎着床和侵入至关重要的成熟蜕膜细胞（图 3a）（Brighton 等人，2017），这表明 NK 细胞在子宫内膜细胞衰老中起着核心作用。
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜毒性NK细胞增加并非复发流产和种植失败病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择
近期研究表明，NK 细胞功能会随着年龄的增长而衰退（Brauning 等人，2022 年）。因此，在与年龄相关的改变条件下，子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）失去了清除衰老蜕膜细胞和完全衰老的子宫内膜基质细胞（ESCs）的能力（Deryabin 等人，2020 年）。这导致未分化的衰老 ESCs 在子宫内膜组织中生成并积累，这些细胞既不增殖，也没有分化为蜕膜细胞的潜力。此外，研究表明未分化的衰老 ESCs 的存在可能会对成熟和衰老蜕膜细胞亚群的出现产生负面影响（Deryabin 和 Borodkina，2022 年）。而且，衰老细胞的持续存在会导致分泌衰老相关分泌表型（SASP）的时间延长，在蜕膜化这一关键步骤中形成不受控制的促炎环境，这可能会扰乱蜕膜细胞的分泌级联反应以及促炎和抗炎分泌谱之间的平衡（图 3b）（Deryabin 等人，2020 年）。衰老的胚胎干细胞产生的 SASP 可能会诱导邻近正常细胞发生旁分泌衰老，进一步降低子宫内膜组织的可塑性，或者可能直接损害健康周围组织的蜕膜化，从而放大衰老细胞的负面影响（Griukova 等人，2019 年；Deryabin 和 Borodkina，2022 年）。此外，我们团队最近的一项研究还观察到了与年龄相关的细胞衰老现象失调，该研究显示，与 30 岁以下的年轻女性相比，45 岁以上女性子宫内膜上皮中 CDKN2A（p16INK4A）的表达显著上调（Loid 等人，2023 年）。因此，尽管衰老是蜕膜化启动的关键因素之一，但与年龄相关的细胞变化可能会损害衰老相关网络，导致促炎性微环境不足，对蜕膜化、细胞外基质组织以及蜕膜细胞的激素反应性等进一步途径产生不利影响，最终导致胚胎着床失败（Deryabin 和 Borodkina，2022 年）。
子宫内膜炎症衰老与老年子宫内膜的免疫耐受
子宫内膜炎症衰老
高龄导致的异常促炎反应的影响也被称为“炎症衰老”，这会妨碍子宫内膜的功能（Shirasuna 和 Iwata，2017；Hirata 等人，2021）。关于子宫内膜容受性，炎症衰老在动物模型研究中也有体现。一项关于老年与年轻动物的体外牛子宫内膜细胞模型研究显示，促炎生物标志物（如 IL1A、干扰素调节因子 7 和 IFNG）的表达上调，这些生物标志物参与炎症和干扰素信号通路，导致因高龄引起的生殖功能障碍（Tanikawa 等人，2017）。该研究还表明细胞周期失调，G2/M DNA 损伤检查点调节被激活，从而促进年龄相关的 DNA 损伤积累和细胞增殖停止。细胞周期失衡与子宫内膜细胞中干扰素分泌增加有关，这导致子宫内膜出现促炎环境，从而使其对干扰素τ（IFNT）的反应性降低，从而在高龄母牛的子宫内膜中引发“炎症衰老”现象（Tanikawa 等人，2017 年）。此外，一项将 5 至 7 岁的年轻母马与 15 岁及以上的老年母马进行比较的研究表明，随着年龄的增长，子宫内膜炎症细胞浸润增加，纤维化程度更高，子宫内膜腺体密度更低，这些因素共同导致子宫功能障碍、妊娠率下降以及流产率上升（Carnevale 和 Ginther，1992 年）。然而，我们对人类子宫内膜炎症衰老的认识尚不明确。
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力
（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、激素失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述
（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果
王若光：子宫内膜容受性 Endometrial receptivity
免疫耐受
如上所述，由 CD4+T 细胞引发的适当且受控的促炎反应以释放 Th1 和 Th17 细胞因子亚群对于促进胚胎着床和滋养层细胞侵袭至关重要（Guerin 等人，2009 年；Wang 等人，2020a；Wu 等人，2022 年）。与此同时，调节性 T 细胞（Treg）（CD4+ CD25+）在调节着床部位的免疫耐受方面也发挥着至关重要的作用，以避免在着床过程中对半同种异体胚胎的排斥（Guerin 等人，2009 年；Murata 等人，2021 年）。Treg 细胞通过抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的增殖和细胞因子的产生来靶向适应性免疫反应，从而抑制 B 细胞以及树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞的功能（Guerin 等人，2009 年）。与其他免疫细胞类型相比，在着床窗口期这些细胞的比例最低。在蜕膜化开始时，这些细胞与其它免疫细胞一起在子宫内膜中聚集，并在早孕期至中孕期增加，从而与滋养层细胞产生免疫调节反应。此外，随着妊娠进展至分娩，蜕膜中 CD4+ CD25+ Treg 细胞的水平往往会下降（Guerin 等人，2009 年；Monin 等人，2020 年；Murata 等人，2021 年）。同样，在着床期间，CD8+T 细胞的细胞毒性活性受到最大程度的抑制，以营造一个耐受性环境（Shen 等人，2021 年）。然而，在妊娠的第二和第三阶段，这些细胞变得显著，以在防御机制中发挥作用，抵御病原体（Wu 等人，2022 年）。
（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群
（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群
（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
尽管目前尚无直接证据表明调节性 T 细胞（Treg 细胞）或 CD8+T 细胞因子宫内膜老化而影响胚胎着床过程，但已有报道指出绝经前女性子宫内膜中 CD4+T 细胞和 CD4+Th17 细胞数量减少，而 CD8+T 细胞数量增加（Rodriguez-Garcia 等人，2014 年，2018 年）。随着年龄的增长，CD4+T 细胞的数量和功能逐渐下降，最终影响其激活、增殖、细胞因子产生和凋亡信号传导等功能。这会导致免疫突触形成和细胞骨架信号传导缺陷（Garcia 和 Miller，2011 年；Lefebvre 和 Haynes，2012 年）。这些变化可能在围绝经期之前就已经开始，并随着年龄的增长而进一步发展；不过，这仍需未来进一步研究。此外，人类蜕膜中 CD4+T 细胞、CD4+Th17 细胞和 CD8+T 细胞数量的失衡可能会对胚胎着床产生影响，从而导致自然流产率上升（Murata 等人，2021 年）。
子宫内膜纤维化与衰老
已有报道指出，子宫内膜会因卵巢激素失衡而发生组织学变化，这种失衡是由年龄增长引起的。随着年龄的增长，子宫内膜基质细胞的增殖率显著降低，对蜕膜化刺激的反应也变得迟钝（Woods等人，2017 年）。此外，老年子宫内膜的一个显著特征是子宫内膜基质中胶原蛋白的沉积以及相关的组织纤维化。各种动物模型均显示子宫纤维化随年龄增长而增加（Burack et al., 1941; Biggers et al., 1962; Maurer and Foote, 1972; Gosden, 1979; Craig, 1981; Mulholland and Jones, 1993）。
尽管老年哺乳动物组织纤维化的机制仍不清楚，但已有报道表明雌激素（E2）可诱导子宫内膜中胶原蛋白沉积（Mulholland 和 Jones，1993；Sharma 等人，2002）。这在一项研究中得到了证实，即年轻去卵巢大鼠在给予 E2 治疗后出现胶原蛋白积累；然而，这并未导致子宫总胶原蛋白量增加，表明在年轻大鼠中胶原蛋白的合成与降解是平行进行的（Dyer 等人，1980）。同样，老年基质细胞在蜕膜化后仍存在大量胶原纤维束，而在年轻基质细胞中，胶原蛋白几乎已分解（Mulholland 和 Jones，1993）。因此，老年大鼠中胶原蛋白的沉积表明随着年龄的增长胶原蛋白降解的潜力下降。其中一个潜在原因可能是绝经后妇女（Woessner，1963）和老年金黄地鼠（Rahima 和 Soderwall，1977）子宫胶原蛋白中羟脯氨酸水平较高，这会影响交联程度，从而降低胶原酶降解胶原蛋白的能力（Mulholland 和 Jones，1993）。由于子宫内膜老化与炎症有关，这可能是胶原蛋白沉积的另一个重要原因，涉及慢性炎症、氧化应激、衰老细胞积累、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、生长因子等多种生物学功能（Wynn，2008）。此外，啮齿动物在老年时体内孕酮水平升高会抑制子宫内膜细胞和组织培养物中胶原酶的作用（Jeffrey 等人，1971；Jeffrey，1981）。在细胞培养中，微摩尔浓度的孕酮和糖皮质激素已被证明会损害子宫平滑肌中胶原酶的合成（Jeffrey 等人，1990；Mulholland 和 Jones，1993）。这证实了胶原酶和其他蛋白酶的功能会随着年龄的增长而下降，即使在子宫细胞中也是如此（Maurer 和 Foote，1972）。老年子宫内膜无法降解胶原蛋白也表明基质细胞重塑细胞外基质组织的能力受损，这进一步影响了连接复合体的形成，阻碍了蜕膜化过程中自分泌和旁分泌细胞间信号传导事件（Mulholland 和 Jones，1993；Wynn，2008）。因此，高龄和纤维化程度增加可能与炎症通路失调有关，从而导致妊娠丢失（Hirata 等人，2021 年）。相反，Noci 等人（1995 年）的研究表明，30 岁以下年轻女性与 40 岁以上老年女性的子宫内膜组织学在基质细胞和胶原蛋白积累方面没有显著差异。然而，该研究中纳入的老年女性年龄在 40 至 46 岁之间，这可能解释了老年女性之间纤维化差异不显著的原因。对于年龄更大的女性（>45 岁），年龄与胶原蛋白积累之间的关联不能排除，因为大多数显著的年龄相关变化在 45 岁以后对子宫内膜生物学产生负面影响。总之，衰老会加剧胶原蛋白沉积，并通过不同机制降低胶原蛋白降解，最终影响各种功能，如细胞外基质组织、蜕膜化和子宫衰老，所有这些都对女性生育能力起着重要作用。
子宫内膜上皮的改变与衰老
此外，通过各种动物模型甚至人类子宫内膜的研究，已经表明与高龄相关的子宫内膜上皮的改变。关于动物模型的研究，衰老小鼠子宫内膜最显著的特征是表面上皮微绒毛的数量、形状和分布的变化。在衰老的子宫内膜中，它们形状不规则，长度不一，分布异常，从紧密聚集到稀疏分布不等，呈现出“光秃”的子宫内膜细胞外观（Mulholland 和 Jones，1993）。细胞质中观察到缺乏细胞器，由来自塌陷微绒毛的蛋白质组成的细丝束。与年轻大鼠相比，老年大鼠的上皮内白细胞，主要是淋巴细胞，数量增加（Mulholland 和 Jones，1993）。
此外，子宫内膜的层状和腺体上皮含有纤毛细胞，据信它们有助于腺体分泌物的运输。它们还有助于配子和胚胎沿着子宫内膜移动。然而，它们在此情境中的确切作用仍不清楚（Newman 等人，2023 年）。子宫内膜中纤毛上皮细胞的数量在月经周期中存在显著变化，而且它们的转录组特征与其他子宫内膜细胞类型也有所不同（Wang 等人，2020 年 b；Garcia-Alonso 等人，2021 年；Loid 等人，2023 年）。目前尚不清楚纤毛上皮细胞数量的增加是否有利于胚胎着床，还是相反，会阻碍滋养层细胞的侵入。此外，由于多纤毛细胞通过其表面的激素和白细胞介素受体具有感觉功能（Nutu 等人，2009 年；Shao 等人，2009 年），纤毛发育受损可能会干扰胚胎与子宫之间的交流。
对子宫内膜衰老的影响：分子层面
利用动物模型进行的几项基因组研究已经确定了衰老对子宫内膜容受性和着床的影响。在小鼠模型中的研究显示，与年轻野生型小鼠相比，老年小鼠体内促炎细胞因子 il17rb 以及 cxcl12 和 cxcl14 等趋化因子的表达上调（Kawamura 等人，2021 年）。此外，在老年小鼠中观察到与有丝分裂、血管生成、细胞迁移、免疫反应和炎症相关的基因表达发生改变（Kawamura 等人，2021 年）。另一项在小鼠子宫内膜中进行的体外转录组学研究显示，老年雌性小鼠的基质细胞蜕膜化延迟，蜕膜分化进程受损，关键调节基因如 Prl8a2（Dtprp）、Bmp2、Hand2、Hoxa10、Nr2f2（Coup-tf II）、Igfbp5、Sfrp5、Ltf、Muc1 和 Cdh1 显著下调（Woods 等人，2017 年）。
此外，近期在人类原代基质细胞（PSC）中进行的体外候选基因研究报道，基质细胞的增殖能力随年龄增长而下降，在年龄≥36 岁的女性中，BMP3 和 STAT3 的 mRNA 和蛋白质表达显著降低（Berdiaki 等人，2022 年）。此外，在年龄较大的女性中，体外诱导 PSC 胶质化时，胶质化标志物 IGFBP1 和 PRL 的 mRNA 显著下调，这表明基质细胞增殖能力的年龄相关性功能障碍最终可能会影响胶质化、子宫内膜容受性、子宫内膜厚度和胚胎着床（Berdiaki 等人，2022 年）。
（三、239、1）蜕膜基质细胞：妊娠期间具有免疫调节功能的成纤维细胞
根据现有文献，使用全基因组方法研究人类子宫内膜衰老及其对容受性影响的数据非常有限。已使用先进的组学技术研究了健康女性和不孕患者分泌中期子宫内膜的细胞内和分子相互作用（Messaoudi 等人，2019 年；Ruiz-Alonso 等人，2021 年）。这些研究促成了用于评估子宫内膜容受性以及为反复着床失败患者确定胚胎移植确切日期的分子诊断工具的发展。然而，在这些研究中，“高龄”这一因素尚未得到探究；因此，子宫内膜衰老的分子机制及其对容受性潜力的影响尚未得到充分阐明。
最近，研究人员利用计算机模拟工具对已发表的基因表达数据集进行了回顾性分析，这些数据集基于年龄因素，范围从 23 岁到 43 岁（Devesa-Peiro 等人，2022 年）。该研究揭示了在 35 岁及以上女性中，共有 5778 个与年龄相关的差异表达基因参与了生物学功能的失调，例如上皮细胞增殖的抑制、血管内皮生长因子信号传导、血管生成、胰岛素信号传导以及衰老标志过程，如细胞周期停滞和端粒保护（Devesa-Peiro 等人，2022 年）。我们团队近期的一项研究表明，除了 45 岁以上女性普遍存在的细胞周期和免疫通路失调外，强大的衰老标志物 CDKN2A（也称为 p16INK4A）在高龄女性的子宫内膜上皮细胞中显著上调。p16 阳性细胞的积累可能会通过干扰细胞外信号调节激酶（ERK）、Notch 和 Hedgehog 通路，导致子宫内膜上皮细胞发育的特定变化（Loid 等人，2023 年）。
此外，正如Devesa-Peiro 等人（2022 年）所报道的那样，大多数差异表达的基因与纤毛过程、纤毛运动和纤毛生成有关。Loid等人（2023 年）也获得了类似的结果，他们发现与年轻女性（<30 岁）相比，年龄较大的女性（>45 岁）在对应于窗口期的子宫内膜样本中，大量与纤毛相关的基因上调。该研究还发现，年龄较大的女性中纤毛上皮细胞的数量更多（Loid 等人，2023 年）。同样，在最近一项关于微小 RNA 的研究中也报道了与年龄相关的差异。根据这项研究，与处于生育年龄的 34 岁女性相比，49 岁女性的分泌中期子宫内膜中 miR-449c.1 及其前体的水平下调。miR-449c.1 属于 miR-34/449 家族，该家族参与纤毛形成的调节，而纤毛形成是子宫内膜容受性建立的先决条件（Naydenov 等人，2022 年）。子宫内膜纤毛细胞是转录上具有差异的上皮细胞，在月经周期中其细胞群的数量各不相同（Wang 等人，2020b；Garcia-Alonso 等人，2021），因此，它们的功能和最佳数量需要进一步研究，以了解其与子宫内膜容受性以及年龄增长的关系。
胚胎着床是子宫内膜容受性与胚胎发育潜能成功对话的结果。换句话说，子宫内膜容受性也受胚胎自身的影响。子宫内膜与胚胎之间的相互作用可以通过外泌体生物发生的概念来解释（Ntostis 等人，2021）。由容受性子宫内膜以及发育潜能良好的胚胎分泌的细胞外外泌体，包裹着胚胎着床过程中的关键信号。在年轻时以及由类固醇激素、抗凋亡和能量生成途径所营造的有利微环境中，这些外泌体交换信号，诱导细胞黏附和细胞迁移，从而实现胚胎与子宫内膜的同步协调。与高龄女性相比，年轻女性胚胎的滋养外胚层中与细胞外囊泡生物发生、氧化应激减少、线粒体 ATP 合成以及胆固醇生物合成相关的基因表达上调。因此，在着床过程中，与年轻女性相比，高龄女性的滋养外胚层来源的囊泡相关基因发生改变，导致胚胎-子宫内膜容受性不佳（Ntostis 等人，2021 年）。此外，在刺激性体外受精周期中，也证明了与母亲年龄相关的胚胎和子宫内膜之间的不同步性，其中 35 岁以下女性的 50%不同步几率在高龄女性中升高至 65%（Shapiro 等人，2016 年）。尽管近期的研究支持年龄影响子宫内膜功能这一假设，但确切的机制以及相关的综合因素仍需进一步阐明，以提供有力的证据。
子宫内膜表观遗传学衰老
“衰老”一词通常用于指个体的生理年龄。然而，最近引入了“生物学年龄”的概念，即每个个体，更确切地说是每种组织类型，都有一个可能与生理年龄不同的生物学年龄（Franceschi 等人，2018 年）。个体的生物学年龄可以通过“表观遗传时钟”或“甲基化年龄”（Horvath，2013 年）以及“端粒时钟”（Shammas，2011 年）来评估。然而，有关子宫内膜生物学年龄的文献更多地是基于表观遗传学改变来报道的。
表观遗传学在包括生殖所有关键阶段在内的多种生物过程中起着至关重要的作用（Retis-Resendiz 等人，2021 年）。DNA 甲基化是表观遗传调控中研究最广泛的方面，其特征是基因中 CpG 位点的低甲基化或高甲基化随年龄变化（Horvath，2013 年）。与年龄相关的甲基化模式偏差因组织类型而异，这使我们能够定义该特定组织的生物学年龄。基于这种方法，首次在多种组织中开发出了“Horvath 表观遗传时钟”，旨在预测组织的生物学年龄，甚至可能预测诸如癌症等疾病的潜在风险（Horvath，2013 年）。Horvath的表观遗传时钟基于 353 个 CpG 位点的 DNA 甲基化状态，并在 51 种人体组织中进行了测试，然而，其与子宫内膜表观遗传年龄的实足年龄相关性较弱（R = 0.55）。在Horvath 时钟之后，开发了一种“DNA 甲基化表型年龄时钟”，该时钟使用来自全血的与年龄相关的显著生物标志物来预测表型年龄，然后将其与多种组织和不同细胞类型相关联（Levine 等人，2018 年）。然而，表型年龄时钟对人类子宫内膜的实足年龄和表观遗传年龄的相关性预测并不准确（R = 0.39）（Levine et al., 2018; Deryabin and Borodkina，2023 年）。另一种甲基化年龄的预测器，精度有所提高，被称为“Zhang时钟”，它主要基于血液，但也在非血液组织中进行了测试（Zhang等人，2019 年）。Zhang氏时钟在预测子宫内膜表观遗传年龄方面显示出更高的准确性（R = 0.77），高于最初的霍瓦特时钟。最近，“AltumAge”表观遗传时钟（de Lima Camillo 等人，2022 年）通过机器学习模型在多组织中重新校准，预测准确性更高（Vijayakumar and Cho，2022 年），在年龄与子宫内膜年龄的相关性方面表现更优（R = 0.78）。因此，最后两个表观遗传预测器——张氏时钟和“AltumAge”表观遗传时钟，以及月经期校正后的霍瓦特时钟，作为子宫内膜年龄的预测工具，其准确性和精确性更高，平均绝对误差降低（Deryabin and Borodkina，2023 年）。
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、144）内分泌干扰物化学物质暴露和女性生育能力下降：从病理生理学到表观遗传学风险
（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因
（三、145、7）-（7）内分泌干扰物（EDCs）对子宫表观遗传调控的影响：综述性文章
（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用
（三、168）雌激素和孕酮介导基质细胞（EnSCs）和/或间充质干细胞/基质细胞（MSCs）表观遗传修饰在内异症发病机制中的作用
子宫内膜是一种非常活跃的组织，在月经周期的不同阶段会发生细胞和生化变化，与转录组的变化相关，从而调节分子环境（Wang 等人，2020b）。月经周期中基因表达的差异在一定程度上受到表观遗传机制（如 DNA 甲基化）的时空调节（Retis-Resendiz 等人，2021）。健康育龄女性子宫内膜的 DNA 甲基化图谱会随着从非容受性子宫内膜向容受性子宫内膜的转变而发生变化，并与月经周期中基因表达图谱的变化相关（Houshdaran 等人，2014；Kukushkina 等人，2017），在着床窗口期具有独特的甲基化图谱（Kukushkina 等人，2017）。这表明年龄可能基于月经周期的不同阶段影响子宫内膜的 DNA 甲基化模式。这可能会导致表观遗传时钟中 CpG 位点的甲基化水平发生显著变化，最终使子宫内膜的生物学年龄偏离（Olesen 等人，2018）。这一假设通过在月经周期规律的健康女性的分泌期中期，利用月经期校正评估Horvath表观遗传时钟得出的子宫内膜年龄得到了进一步证实。月经期校正后，Horvath时钟显示子宫内膜表观遗传年龄与实际年龄之间的相关性提高（从 R = 0.55 提升至 R = 0.80），平均绝对误差从 11 年减少到 4.4 年。因此，在特定时间点采集的子宫内膜与实际年龄的同步性更高，相关性更强（Olesen 等人，2018 年）。这种相关性也被推断在连续月经周期的第二次子宫内膜活检中也是恒定的。因此，标准化采样时间与高精度表观遗传时钟相结合的方法可用于校正表观遗传时钟，以准确预测子宫内膜年龄（Deryabin 和 Borodkina，2023 年）。
由于子宫内膜 DNA 甲基化模式异常与子宫内膜异位症等疾病相关（Xue 等人，2007 年；（Saare 等人，2016 年）和癌症（Multinu 等人，2020 年），生物学年龄也可作为病理进展的预测生物标志物。最近的一项研究表明，人类子宫内膜中 PTENP1 假基因（肿瘤抑制基因 PTEN 的调节因子）的甲基化模式也与年龄有关（Kovalenko 等人，2021 年）。45 岁及以上女性子宫内膜 PTENP1 假基因的甲基化水平及相关的表达水平升高。有趣的是，PTENP1 假基因甲基化和随后表达的年龄特异性改变被认为是在接近更年期的年长女性中预防子宫内膜恶性肿瘤的一种保护机制（Kovalenko 等人，2021 年）。
（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展
（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、（Epi） 表观遗传和环境参与的更新
（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象
（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义
（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论
（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）
（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展
正如最近一篇综述中所提出的，表观遗传改变可以通过环境和饮食因素的调整、针对表观遗传途径的药物治疗以及使用 OSKM 转录因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 C-MYC）进行基因重编程来逆转（Deryabin 和 Borodkina，2023）。实施这些方法可以减缓或逆转受影响的表观遗传时钟，并被认为可以减轻子宫内膜与年龄相关的损伤（Deryabin 和 Borodkina，2023）。
用于研究子宫内膜衰老临床结果的人类模型
卵子捐赠周期及衰老对子宫内膜容受性的影响
高龄是实现临床妊娠和活产的主要障碍之一。已有证据表明，高龄会影响卵子数量、卵子质量，最终影响胚胎质量，这可能是导致妊娠丢失、着床率降低以及妊娠结局并发症的原因（Cimadomo 等人，2018；Zhang 等人，2020）。在一定程度上，这可以通过移植由年轻女性捐赠的卵子受精产生的胚胎来解决（Seshadri 等人，2021）。卵子捐赠的成功受多种因素影响，例如卵子捐赠者和受赠者的年龄、卵子捐赠的临床指征、胚胎质量、受赠者的子宫内膜厚度和血流情况（Moomjy 等人，1999 年；Noyes 等人，2001 年；Huang 等人，2008 年；Braga 等人，2020 年）。尽管在卵子捐赠中捐赠者的年龄可以得到控制，但受赠者年龄对子宫内膜容受性的影响可能是卵子捐赠周期成功与否的关键因素，因而不容忽视。在人类研究中，卵子捐赠因此可以作为一个很好的模型，用于评估与子宫内膜相关的因素，而不受高龄女性卵子质量的影响。
根据纳入标准和研究设计，相关研究可大致分为三组（图 4 和表 1）：一组是将年轻健康的卵子捐赠者与高龄受赠者进行对比，以推断受赠者年龄对子宫内膜容受性的影响；一组是将单个年轻健康女性捐赠的卵子分配给年轻和高龄受赠者；还有一组是将接受体外受精的不孕患者所获卵子与高龄受赠者共享，从而表明在使用自身卵子和捐赠卵子的体外受精周期中，年龄对子宫内膜容受性的影响，所用卵子均来自同一女性。
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表明 AA 1 对 ER 2 有影响的参考研究
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2 ER：子宫内膜容受性。
3 IR：着床率。
4 PR：妊娠率。
年轻卵子捐赠者与高龄受赠者
在这一组中，年轻卵子捐赠者将自己的卵子捐赠给了高龄受赠者（表 1 和图 4；补充表 S1）。该组的多项研究均表明，受赠者的年龄对子宫内膜容受性没有影响（Balmaceda 等人，1994 年；Sauer 等人，1994 年；Legro 等人，1995 年；Paulson 等人，1997 年；Mirkin 等人，2003 年；Wang 等人，2012 年）。这些研究包括新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植周期，受赠者年龄范围为 23 至 54 岁，结果显示不同年龄组受赠者的子宫内膜厚度、妊娠率、流产率和着床率均无显著差异（Balmaceda 等人，1994 年；Mirkin 等人，2003 年）。然而，这一结果仅适用于子宫内膜厚度≥8 毫米的患者，因为子宫内膜厚度为 4 – 8 毫米的受赠者妊娠率从 45% 降至 17%（Mirkin 等人，2003 年）。在一些研究中，受体年龄对连续四个周期后的累积妊娠率和累积活产率均无影响（Paulson 等人，1997 年；Remohi 等人，1997 年）。
另一方面，随着受体年龄的增长，妊娠率有所下降（Yaron 等人，1998 年）。另一项研究表明，随着受体年龄超过 40 岁，子宫内膜容受性急剧下降，分娩率从 46% 降至 21%，流产率从 17% 升至 41%（Meldrum，1993 年）。该研究推测，子宫内膜中雌激素受体（ER）的分布随年龄增长而减少，这进一步导致孕激素受体（PR）下调，从而损害子宫内膜微环境，不利于着床。通过在高龄受体中将外源性孕酮（P4）的剂量从 50 毫克增加到 100 毫克，子宫内膜容受性得以恢复，分娩率从 21% 上升到 54%（Meldrum，1993 年）。同样，额外补充孕酮（P4）的实施显著提高了 40 岁及以上受体的临床妊娠率，从 24% 提升至 66%（Weckstein 等人，1993 年）。然而，一项研究（Abdalla 等人，1990 年）报告称，在 25 至 29 岁和 45 至 49 岁的受体组中，即使给予足够高的 P4 剂量，妊娠率仍分别从 50% 稳定下降至 9.7%。不过，这些研究共同表明，子宫血管发生改变且孕激素受体（PR）失调的老化子宫内膜，在补充额外的 P4 后，其容受性潜力有可能得到恢复。
此外，对 2002 年美国注册的卵子捐赠体外受精周期的全国数据进行分析（Toner 等人，2002 年）表明，对于 25 至 40 岁的受赠者年龄组，着床率、妊娠率和分娩率保持稳定，而 40 多岁高龄女性的生育能力则有所下降。2014 年（Yeh 等人，2014 年），美国全国注册机构推断女性生育能力下降的临界点为 45 岁；更具体地说，45 至 49 岁年龄组可被指定为受赠者的过渡期，这表明妊娠成功率逐渐降低。在一项样本量为 3089 个捐赠周期的大规模研究中（Soares 等人，2005 年），也发现了影响女性生育能力的 45 岁这一类似临界点。然而，受赠者的临床诊断也可能决定受赠者年龄对子宫内膜容受性的影响。例如，在患有输卵管疾病的受赠者中，着床率随年龄增长而下降存在直接关联（Moomjy 等人，1999 年）。
由一位年轻女性捐赠的一批卵母细胞分配给年轻和高龄受体
此外，为了提高特异性和精确性，将一位年轻健康女性捐赠的一批卵母细胞分配给高龄和年轻受体（表 1 和图 4；补充表 S2）。在这样的研究中，由于卵母细胞质量这一参数保持不变，所以可以精确评估子宫内膜衰老的影响。一项此类研究报道，对于平均且随机分配的卵母细胞，年龄小于 40 岁和大于等于 40 岁的受体在着床率和分娩率方面没有显著差异（Navot 等人，1994 年）。Noyes 等人（2001 年）的研究也有类似发现，即受体年龄对活产率没有影响；然而，当子宫内膜厚度小于 8 毫米时，活产率显著降低。
在另一项研究中，由生育能力正常以及接受体外受精的不育女性捐赠的卵母细胞被平均分配给年龄小于 40 岁的年轻受体和年龄大于 40 岁的年长受体（Cano 等人，1995 年）。尽管两组受孕者的着床率没有显著差异，但年龄较大的受孕者流产率显著升高，这是由于子宫血管化受损以及胎盘分泌雌二醇（E2）和孕酮（P4）延迟，从而降低了其功能效力。
由于与卵子捐赠者相关的因素可以得到控制，因此需要考虑仔细挑选捐赠者以提高体外受精成功率的重要性（Harris 等人，2002 年）。此外，已观察到捐赠者的生育状况和流产史会对相应受赠者的受孕概率产生因果影响（Harris 等人，2002 年）。
接受体外受精的不孕患者将自己的卵子分享给高龄受赠者：使用自身卵子的标准体外受精与使用捐赠卵子的体外受精
已开展了一些研究，其中接受体外受精的不孕患者将自己的卵子分享给高龄受赠者，从而比较使用女性自身卵子的标准体外受精周期与使用捐赠卵子的体外受精周期（表 1 和图 4；补充表 S3）。采用这种研究设计，可以同时研究卵子老化和子宫内膜老化。在这些研究中，捐赠者和高龄受赠者均接受了来自同一队列的未筛选卵子，结果显示受赠者和捐赠者的临床妊娠率不受年龄影响（Navot 等人，1991 年；Check 等人，1994 年）。相反，其他具有类似研究设计的报告表明，年龄会对子宫内膜老化产生负面影响。这些报告指出，与使用自身卵子进行胚胎移植的年轻捐赠者相比，年龄较大的受赠者子宫内膜的容受性会下降（Levran 等人，1991 年；Check 等人，1993 年 a；Borini 等人，1996 年；Braga 等人，2020 年）。总体而言，关于高龄女性卵子捐赠治疗方案的文献，基于子宫内膜老化的推论非常模糊。
抗衰老疗法与子宫内膜容受性
对于高龄患者子宫内膜衰老的治疗选择是针对与子宫内膜衰老相关的细胞衰老过程进行治疗。科学的进步促使了药物疗法的发展，这些药物能够靶向衰老细胞并阻止其有害影响，从而预防包括与年龄相关的疾病在内的病理性状况。这类药物被称为“抗衰老药物”、“衰老形态药物”或“衰老抑制药物”，它们能够促使衰老细胞凋亡或抑制衰老细胞及其分泌物在衰老相关分泌表型（SASP）方面的作用（Deryabin 等人，2020 年；Secomandi 等人，2022 年）。目前有多种抗衰老药物，通过不同的干预措施或作用模式来靶向衰老细胞，例如减弱促存活通路、抗凋亡蛋白、针对衰老细胞的细胞代谢通路以及刺激免疫系统以实现对衰老细胞的靶向清除（Secomandi 等人，2022 年）。
多种抗衰老疗法已在动物模型中用于治疗多种与年龄相关的病理状况，如特发性肺纤维化、肾病、动脉粥样硬化以及卵巢功能障碍，并且甚至能够恢复妊娠率和卵母细胞的受精能力（Sugiyama 等人，2015 年；Bertoldo 等人，2020 年；Secomandi 等人，2022 年）。然而，将抗衰老疗法用于改善子宫内膜容受性极具挑战性。如上所述，细胞衰老现象在蜕膜化初期至关重要，它能引发必要的促炎反应，从而营造有利的微环境，并开启成功着床的时间窗口。衰老可能会导致免疫系统无法清除衰老的子宫内膜基质细胞，这可能会干扰蜕膜化过程中的炎症平衡（Brighton 等人，2017 年）。因此，高龄可能会改变对子宫内膜容受性至关重要的正常衰老现象。针对衰老细胞的抗衰老疗法可能会影响衰老前的子宫内膜基质细胞和衰老的蜕膜化细胞；因此，有可能会破坏这两种或其中一种细胞群，而它们原本可能对子宫内膜容受性有所贡献（Deryabin 等人，2020 年；Secomandi 等人，2022 年）。为解决这一问题，人们研究了选择性酪氨酸激酶受体抑制剂达沙替尼这种抗衰老剂，它能抑制细胞抗凋亡通路，从而对衰老细胞产生凋亡作用。一项针对子宫内膜基质细胞培养的研究表明，使用达沙替尼处理可靶向清除预衰老的子宫内膜基质细胞，这显著减少了蜕膜化过程中的促炎因子分泌（Brighton 等人，2017 年）。此外，在体外实验中，将达沙替尼与槲皮素结合使用作为抑制小鼠子宫细胞促存活通路的抑制剂，结果显示 p53 通路上调，并提示具有抗子宫纤维化作用。然而，这些结果在体内实验中未能得到重复（Cavalcante 等人，2020 年）。另外，用于破坏未分化衰老细胞的衰老调节剂如雷帕霉素或白藜芦醇，也显示出对蜕膜化过程的损害（Brighton 等人，2017 年；（Ochiai 等人，2019 年）。白藜芦醇处理会导致蜕膜化子宫内膜基质细胞中视黄酸信号通路功能障碍，这会对蜕膜化产生不利影响，从而降低着床率，并增加体内使用时流产的风险（Ochiai 等人，2019 年）。与此同时，最近的一项研究显示，用二甲双胍或雷帕霉素等抗衰老药物对衰老的子宫内膜基质细胞进行预处理，可能会进一步改善蜕膜化和囊胚着床，至少在体外是这样（Deryabin 和 Borodkina，2022 年）。抗衰老药物的负面或有益效果可能与月经周期的阶段有关。实际上，如果在着床窗口期添加白藜芦醇，会进一步对胚胎着床产生不利影响（Brighton 等人，2017 年；Ochiai 等人，2019 年）。然而，如果仅在增殖期补充白藜芦醇，则不会对胚胎着床或子宫内膜基质细胞蜕膜化产生不利影响（Kuroda 等人，2020 年）。因此，使用抗衰老疗法来改善蜕膜化和子宫内膜容受性需要极其谨慎。为此，诸如时间周期、剂量、月经周期阶段、不良反应以及引发不适当炎症反应的潜在风险等因素，应通过精确的实验研究和适当设计的临床试验进行严格评估。
结论
女性高龄可能是细胞衰老现象受损和子宫内膜容受性缺陷的重要风险因素之一，这可能导致不孕。利用动物模型开展的研究揭示了随着年龄增长，组织纤维化、组织病理学变化、蜕膜化过程失调以及免疫和炎症失衡的潜在风险，从而导致子宫内膜容受性下降。然而，该领域的文献数量有限，表明高龄对人类子宫内膜的影响可能被无意中低估了。在过去二十年中，文献中阐明了子宫内膜容受性的分子机制、生物通路网络和生物标志物，主要关注于开发评估其的诊断工具（Ruiz-Alonso 等人，2021）。然而，这些研究中关于高龄与子宫内膜容受性分子方面的相关性信息大多缺失。最近一项基于不同生育年龄组子宫内膜转录组数据集的研究表明，女性 35 岁以后子宫内膜基因表达会发生改变（Devesa-Peiro 等人，2022 年）；尽管这项研究的设计是回顾性的，但它却是唯一一项采用全基因组方法提供子宫内膜数据以确定母亲年龄作用的已发表研究。由于该领域证据匮乏，很难就子宫内膜生理衰老的起始年龄得出明确结论。因此，有必要开展设计合理的前瞻性研究，以检测年龄对子宫内膜功能各方面的影响。此类研究可旨在检测不同年龄段女性子宫内膜中激素受体和免疫生物标志物的年龄相关分布，并评估老年女性与年轻女性子宫内膜特征以及纤毛上皮细胞群的细胞异质性，以了解影响子宫内膜容受性的确切机制。此外，通过临床试验研究子宫内膜厚度和超声图像模式与高龄之间的相关性，将进一步有助于了解与妊娠结局相关的临床意义。此外，未来的研究可以考虑假设建立一个个性化的年龄阈值，即子宫内膜开始显示出衰老不良影响的年龄。
此外，卵母细胞捐赠是研究年龄对受体子宫内膜影响的最佳模型之一，通过使用年轻且健康的捐赠者的卵母细胞。尽管文献中关于卵母细胞捐赠周期的研究设计和变量各不相同，但得出的数据对于高龄对受体着床率或妊娠率的影响存在相互矛盾的推论。未来，开展随机对照临床研究，评估使用年轻捐赠者的卵母细胞对高龄受体子宫内膜的影响，以临床妊娠率和活产率为主要结局指标，将很有前景。从恢复老年女性子宫内膜容受性的治疗选择角度来看，已有几种抗衰老疗法在动物模型中得到应用（Secomandi 等人，2022 年）。然而，由于细胞衰老在蜕膜化过程中至关重要，因此在不阻碍蜕膜化的情况下使用这些抗衰老药物来恢复子宫内膜容受性极具挑战性。因此，在这篇综述中，我们试图涵盖与子宫内膜容受性相关的大多数方面，这些方面会受到年龄的影响，并会对胚胎着床产生影响。本综述仅限于受孕和着床过程，与流产和妊娠相关并发症相关的后续特征未被涵盖。
总之，尽管年龄对子宫内膜容受性影响的确切机制仍不清楚，但近期发表的研究结果表明，衰老对子宫内膜生物学有负面影响。然而，大量的科学文献表明，在这一领域进行的研究较少，导致对潜在原因和相关影响的认识存在空白。为了验证这些发现，未来的研究需要关注年龄对细胞衰老、细胞组成和转录组变化影响的分子机制，特别是关于子宫内膜容受性方面。这项研究可以利用先进的技术，如单细胞测序，以获得对这些过程更全面和深入的理解。此外，还需要持续开展研究，以支持开发能够应对子宫内膜容受性随年龄增长而下降的治疗方案。探索使用选择性清除衰老细胞的抗衰老药物来恢复子宫内膜容受性，同时又不损害蜕膜化过程，这将是一个值得研究的有前景的方向。同时，未来采用临床试验方案，以无偏见的研究设计来研究卵子捐赠周期的模型，将有助于了解子宫内膜衰老对妊娠结局的直接临床影响。
参考文献（略）。
权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。
黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会遗传遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。
表观遗传与生殖衰老与自然衰老专辑，文章目录
（1）多表观遗传糖皮质激素暴露评分和与下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴相关的 DNA 甲基化与妊娠期表观遗传衰老有关
（2）模型预测的表观遗传年龄与女性不孕症的关联
（3）表观遗传机制和营养对男性和女性不孕症有效吗？
（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用（链接）
（5）卵母细胞成熟和衰老过程中的DNA 甲基化机制
（6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述（链接）
（7）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（8）研究卵巢衰老及其健康影响：现代工具与方法
（9）卵巢衰老：机制与干预策略
（10）卵巢衰老病理生理学中的分子调控
（11）卵母细胞衰老：一种独特细胞中的多因素现象
（12）人类卵巢衰老：延长生殖寿命的潜在策略
（13）卵母细胞质量与衰老
（14）卵母细胞老化：超越染色体分离错误的视角
（15）人类卵母细胞衰老的单细胞转录组分析
（16）单细胞分辨率下的成年卵巢：专家综述
（17）人类颗粒细胞中独特的表观遗传衰老特征
（18）卵丘细胞和卵泡液中与年龄相关的改变：卵母细胞微环境作为配子质量的决定因素
（19）环境因素对卵巢早衰和卵巢衰老的影响
（20）m6A 在女性生殖与生育中的作用：从性腺发育到卵巢衰老
（21）卵巢衰老过程中m6A去甲基化酶FTO表达降低
（22）FOXO3是早发性卵巢功能不全的潜在生物标志物和治疗靶点（综述）
（23）排卵后体内和体外的卵母细胞老化：时间何时会损害卵母细胞质量？
（24）特发性卵巢早衰：年轻女性对辅助生殖技术反应不佳是否与绝经前加速的生物衰老有关？
（25）卵母细胞衰老与端粒缩短之间的密切关系以及端粒保护的可能干预措施
（26）衰老的细胞特征在原始卵泡耗竭之前就在卵巢中显现出来
（27）高龄女性卵巢颗粒细胞的环状RNA表达谱揭示了卵巢衰老的新机制
（28）表观遗传学与女性生殖衰老
（29）利用组学数据促进卵巢衰老相关药物的发现与开发
（30）多组学视角下的女性生殖衰老研究
（31）女性减数分裂中的去乙酰化酶与生殖寿命延长
（32）遗传、父母和生活方式因素会影响端粒长度
（33）女性生育能力和性发育对表观遗传时钟的影响：孟德尔随机化研究
（34）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素
（35）表观遗传时钟为子宫衰老之谜提供线索
（36）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题
（37）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变
（38）妊娠衰老加速：复发性流产的表观遗传学关联
（39）从母亲到孩子：妊娠期高血糖和肥胖的表观遗传特征
（40）母亲童年不良经历与孕期及新生儿的生物衰老
（41）怀孕与年轻女性表观遗传衰老加速有关（PANS）
（42）染色质调节因子在子宫内膜异位症中的作用
（43）哺乳动物配子的表观遗传衰老
（44）揭示人类端粒长度的因果基因及转录组决定因素
（45）揭示叶酸过量的潜在危害及分子机制：综述性文章
（46）母亲外周血中加速的表观遗传时钟衰老与早产
（47）男性生殖衰老：一条毁灭性的激进之路
（48）精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关
（49）关于孕期维生素 B12 浓度与子代 DNA 甲基化的表观基因组关联研究的荟萃分析
（50）叶酸及相关 B 族维生素对全生命周期脑健康表观遗传影响：科学依据及健康改善策略的证据转化
（51）妊娠早期循环叶酸、维生素%20B12%20和同型半胱氨酸浓度与脐带血中表观遗传学孕周的相关性
（52）高龄父母对妊娠结局及子女健康的影响
（53）表观遗传年龄加速与不孕症之间的关联
（54）个性化营养在女性不孕症管理中的应用：慢性低度炎症的新见解
（55）肌醇、益生菌与妊娠期糖尿病：临床及表观遗传学方面
（56）《生命方式跨代研究中父母饮食质量及饮食炎症与子代 DNA 甲基化和衰老表观遗传生物标志物的关联》
（57）甲状腺功能的终身变化：年龄相关变化重要吗？
（58）辅助生殖技术后人类一生中DNA甲基化谱：一项系统综述和荟萃分析
（59）与怀孕期间母亲焦虑和儿童行为测量相关的表观遗传修饰
（60）母亲孕期焦虑与胎儿表观遗传衰老的起源
（61）高龄产妇会导致胎盘过早衰老和畸形，其原因在于滋养层细胞中α-klotho表达失调
（62）妊娠期和围产期组织中表观遗传衰老的特征
（63）儿童早期生命暴露组与表观遗传学年龄加速
（64）发育和衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制
（65）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解
（66）性别分化决定细胞对DNA损伤的反应
（67）营养遗传学、表观遗传学与妊娠期糖尿病：对母亲和孩子的影响
（68）表观遗传年龄与人类细胞衰老特征的关系
（69）表观遗传年龄提供洞察组织起源在子宫内膜异位症
（70）赖氨酸甲基转移酶SETD7协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟和衰老亚群的出现
（71）高血压研究新进展：盐敏感性高血压发病中的表观遗传机制
（72）心血管代谢疾病中的性别二态性：从发育到衰老及治疗策略
（73）认知与衰老中的性别差异以及性激素的影响
（74）用于研究睾酮生成和精子发生的雄性生殖衰老动物模型
（75）端粒、氧化应激与自发性足月分娩和早产的时机
（76）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（77）衰老、免疫与动脉粥样硬化之间的关联：衰老相关基因的新见解
（78）LINE-1 甲基化维持孕妇端粒长度：对妊娠失败的影响
（79）表观遗传年龄与生育时间线：测试表观遗传时钟以预测体外受精成功率
（80）表观遗传年龄为子宫内膜异位症中的组织起源提供了见解
（81）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面
（82）产前表观遗传学饮食对环境污染物具有防护作用
（83）饮食、表观遗传学和复杂疾病的视角：该领域的下一个方向是什么？
（84）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力和潜在 IVF 结果的生物标志物
（85）基因，性和性别
（86）免疫代谢性 T 细胞功能障碍导致多病共存和衰老
（87）百岁老人的自身免疫现象：一个悖论
（88）早年逆境与表观遗传衰老：一项17 年纵向研究的发现
（89）早年逆境与表观遗传衰老，儿童社会逆境与炎症、压力和衰老生物标志物之间的关联
（90）靶向衰老：抗衰老干预中抗衰老剂与衰老调节剂综述
（91）铁死亡与衰老：系统综述
（92）子宫内膜异位症间质细胞引发的CD8+ T 细胞功能障碍促进了子宫内膜异位症的免疫逃逸
（93）IL-21R-STAT3 信号通路启动子宫组织驻留自然杀伤细胞的分化程序以支持妊娠
（94）富含大豆苷元的异黄酮苷元抑制子宫内膜异位症中的 17β–羟基类固醇脱氢酶 1 并增加雌激素磺基转移酶
（95）IMAGe 综合征
（96）性腺功能减退症和隐睾症
（97）Kallmann 综合征
（98）Kallmann 综合征：诊断与治疗
（99）勃起功能障碍：临床管理的最新进展
（100）子宫肌层干细胞中炎症通路的表观遗传调控与子宫肌瘤发病风险
（101）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（102）涵盖 50 年生命周期的全面人类蛋白质组谱揭示了衰老轨迹和特征
（103）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（104）在子宫内膜异位症中，SIRT1上调通过诱导衰老逃逸促进上皮-间质转化
（106）产前压力与表观遗传学
（107）细胞衰老在女性生殖衰老中的作用及抗衰老治疗的潜力
（108）细胞衰老：从稳态到病理影响及治疗策略
（109）围产期缺氧条件下血栓形成的变化：缺氧诱导因子及其他缺氧标志物
（110）卵巢早衰的风险因素、发病机制及治疗
（111）线粒体功能障碍对卵巢衰老的影响
（112）衰老过程中颗粒细胞和卵母细胞能量代谢改变、线粒体功能障碍及氧化还原失衡对生殖性能的影响
（113）颗粒细胞转录同样受到超排卵和衰老的影响，并可预测早期胚胎的发育轨迹
（115）人类子宫的发育：从形态发生到初潮
（116）浆细胞是体外受精失败的关键因素？从子宫炎症的角度揭开不孕症和体外受精失败之谜
（117）慢性子宫内膜炎——不孕女性中一直备受关注的问题
（118）慢性子宫内膜炎的发病机制、诊断及治疗：综述
（119）衰老促进人类子宫内膜上皮中衰老细胞和多纤毛细胞的积累
（120）打破子宫内膜衰老模式：35 岁以上女性子宫内膜中与纤毛和衰老特征相关的基因表达
（121）年龄与子宫内膜容受性相关性的初步研究
（122）线粒体动力学：分子机制及其在子宫内膜异位症中的意义
（123）衰老卵母细胞中的线粒体 DNA 损伤及其修复机制
（124）线粒体过程在卵母细胞成熟和获取能力以及胚胎培养中的重要性
（125）减轻男性和女性生育能力氧化应激的饮食和生活方式干预措施：不孕症管理的实用见解——综述性文章
（126）基于二次数据库分析的线粒体 DNA 突变及功能障碍在多囊卵巢综合征中作用的全面综述
（127）卵巢衰老中线粒体功能障碍的机制及潜在干预措施
（128）卵巢衰老的机制
（129）线粒体动力学在子宫内膜异位症病理生理学中的作用
（130）氧化应激：卵母细胞质量与不孕症
（131）针对卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药物干预措施：最新证据
（132）四甲基双酚 F 通过调节雌激素相关受体β信号诱导人卵巢颗粒细胞衰老和小鼠卵巢损伤
（133）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解
（134）线粒体作为生殖衰老和生殖能力的决定因素：对辅助生殖中胚胎能力诊断的意义
（135）线粒体质量控制在卵巢功能中的作用：从机制到治疗策略
（136）卵巢衰老：分子机制与医疗管理
（137）基因治疗策略干预衰老
（138）干细胞衰老框架，从机制到干预
（139）年龄相关炎症的见解与干预措施
（140）慢性炎症和衰老的标志
（141）压力、表观遗传学与衰老：揭开错综复杂的相互作用机制
（143）低氧暴露通过激活素 A-PKM2 轴促进 Th17 细胞分化，从而加剧自身免疫和自身炎症性疾病
（144）SIRT1 表达上调通过诱导子宫内膜异位症中的衰老逃逸促进上皮间质转化
本文：（145）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素
（146）表观遗传时钟与女性生育时间线：一种解决老问题的新方法？
（147）槲皮素通过 AKT-ERK-p53 信号通路促进蜕膜化，并支持衰老在子宫内膜异位症中的作用
（148）皮肤氧化还原衰老
（149）细胞衰老与衰老：从机制到治疗机会
（150）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础
~~等。