（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论

子宫内膜异位症和腺肌症，子宫肌瘤专辑第（140）篇。

这是韩国釜山国立大学医学院妇产科系，釜山国立大学医院医学研究所等学者发表在 Clin Exp Reprod Med. 2022 Dec;49(4):219-224. 的评论文章。

对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论

摘要

子宫内膜异位症是一种常见的良性疾病，表现为子宫腔外存在子宫内膜腺体和基质，主要分布在卵巢、盆腔腹膜和直肠阴道隔，导致多种症状，包括痛经和不孕。传统上，大多数情况下需要长期的药物治疗，因为手术通常采用保守治疗，尤其是年轻女性。2022年，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）发布了新的指南，提出了与以往不同的诊断和治疗方向。此外，子宫内膜异位症的诊断和管理指南比以往版本更为精确和适用。因此，参考新指南中的代表性变更和重要更新，将有助于子宫内膜异位症的诊断和管理。本文简要概述了这些发展。

关键词：子宫内膜异位症、ESHRE、指南

引言

子宫内膜异位症是一种常见的良性疾病，其特征是子宫内膜腺体和间质出现在子宫腔外，主要位于卵巢、盆腔腹膜和直肠阴道隔膜上[1]。该病与不孕症以及多种问题相关，包括慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交痛、尿痛、排便痛和疲劳[2,3]。然而，症状的严重程度通常与子宫内膜异位症的分期不成正比，有些患有子宫内膜异位症的女性可能没有症状。

传统上，子宫内膜异位症通过腹腔镜诊断或病变的组织学识别来诊断。然而，随着影像学方法的最新发展，对于子宫内膜异位症相对明显的情况下，诊断性腹腔镜的必要性受到质疑，并对诊断腹腔镜和组织学确认标准导致子宫内膜异位症诊断延迟的担忧也引发了。

2022年，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）发布了新的指南[4]。虽然新指南并不完美，但它们在许多棘手问题上提供了更清晰的指导，例如在复合口服避孕药（COCs）、孕激素和促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂之间选择药物，以及孕期患者子宫内膜囊肿的手术适应症。

ESHRE指南是与子宫内膜异位症相关的最常引用指南之一。据信，参考新指南中的代表性变更和重大更新将有助于诊断和治疗子宫内膜异位症（见表1）。本文简要概述了这些发展。

表1. 最新指南建议更新摘要

类别	最新版本更新
子宫内膜异位症的诊断	·腹腔镜检查：不再是诊断的黄金标准
子宫内膜异位症相关疼痛的治疗	·考虑将GnRH拮抗剂作为合理的二线治疗
子宫内膜异位症相关疼痛的治疗	·为预期的益处进行术后医疗治疗
治疗子宫内膜异位症相关不孕症	·超长方案含GnRH激动剂的方案已退出循证推荐
	·子宫内膜异位症生育指数的应用
	·生育力保存的重要性
子宫内膜异位症复发	·不希望怀孕时建议长期激素治疗
子宫内膜异位症与青春期	·新增;诊断与治疗与成人无显著差异
子宫内膜异位症与更年期	·强调了其重要性；即使在更年期也会出现相关症状
子宫内膜异位症的初级预防	·修订标题，原为“预防子宫内膜异位症”；复发在“子宫内膜异位症复发”中单独讨论
子宫内膜异位症与癌症	·尽管子宫内膜异位症患者的绝对风险相较无此病者低，但其与某些癌症风险的关联；建议子宫内膜异位症患者使用添加性安抚

促性腺激素释放激素（GnRH）。

子宫内膜异位症的诊断

之前的ESHRE指南认为，腹腔镜组织学确认是子宫内膜异位症诊断的金标准。相比之下，根据新的ESHRE指南，腹腔镜检查不再是诊断的黄金标准，仅建议在影像结果阴性和/或经验性治疗无效或不适用的患者中进行。这一变化基于一项关于子宫内膜异位症诊断工具的荟萃分析。根据Cochrane综述，经阴道超声和磁共振成像等影像学方式在诊断子宫内膜异位症和深度子宫内膜异位症方面表现出与手术诊断相当的敏感性和特异性（见表2）[5]。作为新指南的补充说明，描述了对表浅性疾病进行非侵入性诊断的困难和局限性。尽管存在这些局限性，但指出诊断性腹腔镜不是黄金标准，强调了影像学方法在诊断子宫内膜异位症和深部子宫内膜异位症方面的实用性。

（25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症

表2. 子宫内膜异位症诊断影像学方法的准确性

子宫内膜异位症类型	形态	纳入患者数量	灵敏度（95% CI）	特异性（95% CI）
盆腔子宫内膜异位症	TVUS	5项研究中1,222例	0.65 (0.27–1.00)	0.95 (0.89–1.00)
盆腔子宫内膜异位症	核磁共振成像	396个，10个数据集	0.79 (0.79–0.88)	0.72 (0.51–0.92)
卵巢子宫内膜囊肿	TVUS	8项研究中765条	0.93 (0.87–0.99)	0.96 (0.92–0.99)
卵巢子宫内膜囊肿	核磁共振成像	3项研究中179分	0.95 (0.90–1.00)	0.91 (0.86–0.97)
深层子宫内膜异位症	TVUS	12个数据集中1,383人	0.79 (0.69–0.89)	0.94 (0.88–1.00)
深层子宫内膜异位症	核磁共振成像	289个，7个数据集	0.94 (0.90–0.97)	0.77 (0.44–1.00)

CI：置信区间；TVUS：经阴道超声；MRI：磁共振成像。改编自 Nisenblat 等人。《考克兰系统评价数据库》2016 年；2：CD009591 [5]。

子宫内膜异位症相关疼痛的治疗

子宫内膜异位症相关的不适包括痛经、性交痛、尿痛、排便痛以及非经期盆腔痛。在之前的韩国和国际指南中，子宫内膜异位症相关疼痛的激素药物治疗包括复方口服避孕药、孕激素、抗孕激素、芳香化酶抑制剂和达那唑。然而，在新的指南中，促性腺激素释放激素拮抗剂被引入作为第二种治疗选择，而抗孕激素和达那唑则被撤出。

1. 引入GnRH拮抗剂作为二线治疗选项

可以使用GnRH拮抗剂缓解子宫内膜异位症相关疼痛。然而，关于GnRH拮抗剂的应用，目前的数据有限。由于其副作用性，它们作为二线选择提供（例如，当激素避孕药或孕激素无效时）。一项针对两项相同多中心双盲、随机、安慰剂对照的三期临床试验的研究，针对中度或重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性，口服elagolix（恶拉戈利）两次治疗，提供了治疗疗效数据。在接受每次Elagolix剂量的女性中，符合痛经和非月经盆腔疼痛临床反应标准的女性比例显著高于接受安慰剂组的女性（19.6%）。月经和非月经盆腔不适的减轻在一个月后可见，并持续了6个月。最常报告的不良反应是潮热、头痛和恶心[6]。

2. 其他药物的变化

左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）长期以来一直被认为是对抗子宫内膜异位症相关不适的有效疗法。最近的一项随机对照试验（RCT）将 103 名患有子宫内膜异位症相关慢性盆腔疼痛和/或痛经的女性随机分配接受依托孕烯（ENG）皮下植入剂或 52 毫克的 LNG-IUS 治疗[7]。依托孕烯植入剂和 LNG-IUS 均显著减轻了子宫内膜异位症相关的疼痛、痛经和慢性盆腔疼痛。为了缓解子宫内膜异位症相关的不适，建议女性接受依托孕烯植入剂或 LNG-IUS 治疗。

此外，指南制定小组（GDG）建议将促性腺激素释放激素激动剂作为二线治疗药物，原因是其副作用情况。由于有害影响或缺乏额外益处，达那唑和抗孕激素、腹腔镜子宫骶骨颈消融术、骶前神经切除术以及抗粘连药物不再被纳入指南的推荐范围。

3. 术后医疗治疗的有效性

根据之前的指南，手术后治疗师不应为子宫内膜异位症相关疼痛提供辅助激素治疗，因为这并不能改善手术的效果以缓解疼痛。然而，Chen等人最近的Cochran分析显示，术后医学治疗可能在12个月内减少疼痛复发和疾病复发[8]。为了提高不希望怀孕的子宫内膜异位症女性疼痛手术的即时成功率，术后可能会进行激素治疗。

治疗子宫内膜异位症相关不孕症

1. 引入子宫内膜异位症生育指数

GDG建议，是否进行手术应考虑一些因素，如是否有疼痛症状、患者年龄和偏好、既往手术史、其他不孕不育因素、卵巢储备以及估计的子宫内膜异位症生育指数（EFI）。EFI首次被纳入新指南。EFI分期系统预测手术分期和治疗后的非体外受精妊娠率[9]。EFI由历史变量（年龄、不孕年数和既往怀孕）和手术变量（美国生殖医学会[ASRM]总体评分、ASRM子宫内膜异位症评分和最低功能评分）确定。

2. 辅助生殖技术前，超长GnRH激动剂无益处

由于缺乏证据支持其益处，目前已不再建议在辅助生殖技术治疗前延长使用GnRH激动剂以提高不孕女性的活产率（超长方案）。

此前的建议基于一项关于GnRH激动剂治疗前的早期Cochran综述，该综述涵盖了三项研究中的228名患者，显示临床妊娠的可能性增加了超过4倍[10]。然而，一项包含八项平行设计随机对照试验、共640名参与者的更新考克伦综述得出结论，GnRH激动剂治疗前治疗（至少3个月）对主要结局活产率及次要结局（临床妊娠率、多胞胎妊娠率、流产率、平均卵母细胞数）的影响都非常不确定。以及平均胚胎数）[11]。另一项比较不同GnRH激动剂方案（短、长和超长）的研究荟萃分析也发现，不同下调方案并未显著改善临床结局（着床率、受精率和临床妊娠率），通过分析RCT和观察性研究（n=21）[12]。

3. 生育力保护的重要性

此前欧洲生殖与胚胎学学会（ESHRE）关于生育力保存的指南认为良性疾病是进行生育力保存的指征，但并未明确指出子宫内膜异位症是否是进行生育力保存的特定原因[13]。最近，Cobo 等人开展的一项大型回顾性研究[14]评估了 485 名子宫内膜异位囊肿至少 1 厘米且窦卵泡计数至少 3 个的患者利用玻璃化冷冻卵子进行生育力保存的结果，发现卵子解冻后的存活率为 83.2%，累计活产率为 46.4%。他们得出结论，对于患有子宫内膜异位症的患者，生育力保存是一种有效的治疗选择。尽管诸如成本效益和具体适应症等问题尚未解决，但临床医生应与患有严重卵巢子宫内膜异位症的患者探讨生育力保存的利弊。

4. 子宫内膜异位症对妊娠及妊娠结局的影响

质量较低和中等的稀疏数据表明，子宫内膜异位症病灶在妊娠期间的行为多种多样，从完全消除到不断增大都有可能[15]。不应鼓励患者以治疗子宫内膜异位症为主要目的而怀孕，因为怀孕并不一定会改善症状或减缓疾病进展。妊娠期间子宫内膜异位囊肿的蜕膜化在某些情况下可能类似于恶性卵巢肿瘤，从而带来诊断难题。然而，这种情况的发生率尚不清楚（0% – 12%的患病率，17 项研究报告了 60 例）[16]。子宫内膜异位囊肿在妊娠期间的表现可能有所不同。如果妊娠期间的超声检查发现子宫内膜异位囊肿不典型，建议将患者转诊至具备相应专业知识的中心。

与既往子宫内膜异位症病灶直接相关的并发症并不常见，且可能被低估。这些问题可能源于蜕膜化、粘连形成/拉伸以及子宫内膜异位症相关的慢性炎症[16]。尽管不常见，但这些情况可能会危及生命，需要手术治疗。临床医生应意识到患有子宫内膜异位症的女性在妊娠早期流产和异位妊娠的风险可能更高。还应告知她们在妊娠期间可能出现的罕见子宫内膜异位症相关问题，包括妊娠期糖尿病、早产、胎膜早破、前置胎盘、高血压疾病和子痫前期、死产、剖宫产、产科出血（胎盘早剥、产前和产后出血）、小于胎龄儿、新生儿重症监护病房入院和新生儿死亡。然而，由于这些结果基于低质量或中等质量的研究，应谨慎对待，不建议进行额外的产前监测。

子宫内膜异位症复发

子宫内膜异位症的复发率据报道范围为0%至89.6%[17]。这种差异可能与复发定义、随访时长、研究设计、样本量、疾病类型和分期、手术类型以及术后医疗护理的差异有关[17]。由于高复发率及其重要性一直被强调，这些问题在单独章节中进行了描述，与之前的指南不同。为预防复发，建议采用卵巢囊切除术代替引流/电凝治疗，术后激素治疗至少持续18至24个月。激素治疗的推荐时长基于随机对照试验（RCT）。然而，对于不立即寻求受孕的患者，建议长期激素治疗。

子宫内膜异位症与青春期

关于子宫内膜异位症和青少年的相关数据非常稀少。虽然青少年和成人子宫内膜异位症的诊断和治疗没有重大区别，但治疗青少年的临床医生应注意几个因素。痛经不仅是子宫内膜异位症的主要症状，而且在青少年中非常普遍，且青少年诊断子宫内膜异位症所需的时间远长于成年人。当以往治疗失败时，临床医生可能会考虑开具长达1年的GnRH激动剂。如果考虑将GnRH激动剂治疗用于年轻女性和青少年，应在经过仔细评估，并与二级或三级护理环境中的从业者讨论潜在不良反应和长期健康问题后进行，正如GDG所建议的那样。与成人一样，尚无研究探讨生育保护——特别是卵子冷冻保存——在子宫内膜异位症青少年中的疗效或效用。尽管子宫内膜异位症青少年的真实益处、安全性和适应症尚不清楚，GDG建议向青少年介绍生育能力保存的选项。

子宫内膜异位症与更年期

关于绝经后子宫内膜异位症患病率的数据极为有限。一项近期回顾性队列研究描述了绝经后子宫内膜异位症的患病率为4%[18]。有假设认为，更年期激素治疗可能增加子宫内膜异位症的形成[19]，且多种因素（其中一些尚不明确）也会影响子宫内膜异位症的生长。因此，临床医生应注意子宫内膜异位症可能在更年期后仍活跃并引发症状。

对于绝经后出现子宫内膜异位症和/或不适症状的女性，临床医生可能会考虑通过手术治疗，以实现子宫内膜异位症的组织学确诊。GDG建议从业者强调绝经后女性癌症风险的模糊性。如果在盆腔发现肿块，应按照国家肿瘤学标准进行诊断检查和治疗。临床医生可能会考虑芳香化酶抑制剂作为治疗绝经后女性子宫内膜异位相关疼痛的潜在选择，尤其是在手术不可行的情况下。

临床医生应注意，患有子宫内膜异位症的女性在治疗过程中接受早期双侧输卵管卵巢切除术，骨密度降低、痴呆和心血管疾病的风险更高。同样需要强调的是，无论女性是否经历过早期手术绝经，患心血管疾病的风险都更高。

对于有子宫内膜异位症病史的绝经后女性，若要管理绝经后症状，可考虑联合绝经激素治疗；然而，不再推荐替勃龙作为有子宫内膜异位症病史的绝经女性治疗绝经症状的药物。

盆外子宫内膜异位症

临床医生应了解盆外子宫内膜异位症的症状，包括周期性肩部不适、周期性自发性气胸、周期性咳嗽以及月经期间结节肿大。骨盆外子宫内膜异位症的诊断和治疗应由具备足够专业知识的机构中的多学科团队讨论。在可能的情况下，手术切除是缓解腹部盆外子宫内膜异位症女性症状的最佳治疗方法。如果手术不适用或不可接受，激素治疗也可能是替代选择。

无症状子宫内膜异位症

临床医生不应定期对手术中偶然发现的无症状子宫内膜异位症进行切除/消融手术。从业者不应建议偶发子宫内膜异位症诊断的女性接受药物治疗，但必须建议常规超声监测。即使缺乏关于监测无症状子宫内膜异位症益处的令人信服的数据，GDG仍建议考虑超声监测，因其成本低廉且安全性高。

子宫内膜异位症的初级预防

一级预防的目标是防止健康且无症状的女性患上子宫内膜异位症。尽管目前尚无直接证据表明健康的生活方式和饮食能预防子宫内膜异位症，但可以建议女性采取健康的生活方式和饮食，包括减少饮酒和定期进行体育锻炼。激素避孕药用于一级预防子宫内膜异位症的效果尚不确定。对于疑似或确诊子宫内膜异位症的女性进行基因检测，仅应在研究背景下进行，这是新增加的内容。

子宫内膜异位症与癌症

根据2014年的建议，卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤在子宫内膜异位症患者中略有发生率。然而，根据最近一项对49项队列或病例对照研究的系统综述和荟萃分析，子宫内膜异位症与癌症整体风险的极轻微且无统计学显著性增加有关（总体相对风险[SRR]，1.07；95%置信区间[CI]，0.96–1.16）[20]。子宫内膜异位症与卵巢癌风险增加相关（SRR，1.93），尤其是透明细胞癌（SRR，3.44）和子宫内膜样（SRR，2.33）组织型，乳腺癌（SRR，1.04）和甲状腺癌（SRR，1.39）[20]。尽管子宫内膜异位症与某些癌症风险升高相关，但鉴于子宫内膜异位症患者卵巢癌、乳腺癌和甲状腺癌的绝对风险较低（分别增加1.2%p、0.5%p和0.5%p），且其他癌症风险存在不确定性，但子宫内膜异位症患者可以放心，他们的癌症风险较低，与无病者相当。临床医生应教育那些要求提供癌症风险信息的子宫内膜异位症女性，说明子宫内膜异位症并不与癌症风险增加有关。尽管子宫内膜异位症与卵巢、乳腺和甲状腺恶性肿瘤的风险略高相关，但相对于普通女性群体，其绝对风险增加幅度很小（见表3）。

表3. 子宫内膜异位症女性的癌症绝对风险[4]

变量	女性一生中患癌的绝对风险（%）		子宫内膜异位症女性风险增加（%p）
变量	所有女性	患有子宫内膜异位症的女性	子宫内膜异位症女性风险增加（%p）
卵巢癌	1.3	2.5	+1.2
乳腺癌	12.8	13.3	+0.5
甲状腺癌	1.3	1.8	+0.5