表观遗传与生殖衰老及自然衰老专辑（目前在文末），第（105）篇。
胚胎质量相关的非整倍体与内膜因素成为不孕，胎停，流产等最重要病因，根据检测方法与深度和分辨率不同，早期流产中约50~75%显示染色体或CNV异常，约10%左右存在胚胎发育重要机制如胚胎发育阻滞，心血管，结缔组织，转录因子等相关单基因缺陷，导致妊娠失败。
免疫因素如APS占比例并不高，根据国际进展识别和诊疗，以及国内相关专家努力诊疗已获得显著进展，但并不支持因此推论到所有病例。其他免疫或自身免疫性疾病，以及凝血、易栓等，在机制上和具体证据上，存在一些证据缺陷及学术争议。妊娠免疫耐受机制及失败与妊娠维持密切相关，特别是免疫攻击胚胎论，外周血检查淋巴细胞及亚群，NK细胞毒性等早已不被认可，这些证据在相关文献进展中已经较多。目前国内生殖免疫及凝血等流产相关检查及诊疗，仍有待进一步论证和大样本研究。
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、4）
ALIFE2国际多中心研究建议对复发性流产和遗传性易栓症患者停止使用肝素治疗
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、3）
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、8）
子宫内膜异位症和腺肌症等相关黄体功能不足，雌激素效应及其相关炎症免疫，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷，以及子宫内膜异位症分子病理生理典型的衰老机制，以及宫缩、子宫痉挛，胎膜早破，胎儿宫内旋转，脐带螺旋指数增加及打结，绕颈，胎盘早剥，宫内压持续压迫宫颈导致宫颈缩短及宫颈机能不全，大月份流产，早产等，以及母胎循环构建失败相关子痫前期与子痫，FGR等妊娠病理，均与子宫内膜异位症高度相关。相关内容请参阅本号前期相关文章。
如果不理解和认知子宫内膜异位症与腺肌症相关分子病理生理时，临床必然盲人摸墙，远无法及象。
子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制
这是发表在 Int J Mol Sci. 2023 Dec 25;25(1):322. 的一篇Review文章。本文与前文：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用，前期衰老相关文章等，一起可以形成共同证据链。
子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题
1. 引言
衰老的生理过程被认为受到各种生物和遗传分子过程的调节。在过去的几十年里，人类的预期寿命一直有增加的趋势，但遗憾的是，这种增长并没有伴随着他们的健康寿命的延长[1]。女性生殖衰老的生物学过程，包括一生中生殖系统的变化，是复杂的。衰老是一种有机和细胞过程，被认为在女性生殖功能下降中发挥作用，因为它与女性不孕症和随着年龄增长的不良妊娠结局有关[2]。
子宫衰老是子宫组织衰老的过程，始于所有中年哺乳动物。据报道，生育力下降部分是由子宫老化引起的，下丘脑、垂体和卵巢的几种与年龄相关的变化会导致子宫的结构和功能改变[3]。在接受卵母细胞捐献和IVF计划的患者中观察到了关于子宫老化及其负面影响，尤其是对生育能力的负面影响的首次研究[4,5]。二十世纪末的第一项研究显示，子宫结构发生了与类固醇合成损伤有关的改变[4,5]。所有这些与子宫年龄相关的过程都导致年龄增长的女性生殖结果不佳。此外，进一步的研究发现，与子宫年龄相关的过程也可能是导致各种不良妊娠和分娩结局的原因，包括早产、子宫收缩力下降等[6]。
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制
子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因
王若光：阻止大月分流产和早产（核心是子宫内膜异位症和腺肌症相关病理）。
临床遗传学高级专题（二）：生殖内分泌不孕、流产、病理妇产科与出生缺陷
20231203周日下午14:00-17:00专题三、EMS生殖病理及EMS合并PCOS（二期临床遗传学高级专题）
内异症生殖病理与后果及ESHRE指南更新2022甘肃省妇幼20231229周三晚4
（35）褪黑素及其代谢产物在神经保护和延缓脑衰老中的重要作用
（337-1）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合
（353、1）子宫内膜衰老机制：来自自然受孕和辅助生殖技术周期的经验教训
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
王若光：妊娠失败、非整倍体与内异症和衰老机制相关，生殖健康临床遗传咨询专项能力提升培训（沈阳班20250607-8）
（20）cGAS-STING 通路是免疫衰老和炎症的潜在触发因素
（348）从分子角度探讨 NAD+ 在卵巢衰老中的作用及角色
（349）揭示慢性炎症在卵巢衰老中的作用：机制及临床意义的见解
（35）褪黑素及其代谢产物在神经保护和延缓脑衰老中的重要作用
当代研究表明，高龄产妇与不良妊娠结局相关[7]。45岁≥孕妇剖宫产率较高，也与妊娠糖尿病、先兆子痫、胎盘早剥、前置胎盘、产后出血和早产有关[7,8]。此外，有趣的数据表明，人工生殖技术实现的妊娠之间孕产妇和新生儿的阴性结局率存在差异[9]。
图 2. 慢性炎症对子宫内膜衰老和线粒体功能障碍的影响。衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达受 HIF-1α、NF-κB、p53、p21 和 p16INK4a 等通路的调控，这些通路影响衰老和疾病。mTOR 通路驱动 IL1A 翻译，通过 NF-κB 增强 SASP 的产生。cGAS-STING 通路检测线粒体 DNA（mtDNA），促进 NLRP3 炎性小体的激活，这是慢性炎症的关键驱动因素。上标箭头表示增强或激活，下标箭头表示抑制或抑制。cGAS-STING，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子；DAMP，损伤相关分子模式；DDR，DNA 损伤反应；GATA4，GATA 结合蛋白 4；HIF-1α，缺氧诱导因子 1-α；IL1A，白细胞介素 1α；NLRP3，NLR 家族含 pyrin 结构域 3；mtDNA，线粒体 DNA；mTOR，雷帕霉素靶蛋白激酶；NF-κB，核因子-κB；OS，氧化应激；ROS，活性氧；SASP，衰老相关分泌表型。（图片引自：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用）。
图 3. 细胞周期停滞对子宫内膜衰老和线粒体功能障碍的影响。CDKN2A 基因调节细胞周期和线粒体功能，而 NOTCH 基因调节代谢。它们的克隆扩增可能有助于对抗衰老压力，但与线粒体功能障碍一起，会加重衰老和组织衰退。上标箭头表示增强或激活，下标箭头表示抑制或抑制作用。CDKN2A，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A；ETC，电子传递链；OXPHOS，氧化磷酸化；SASP，衰老相关分泌表型。（图片引自：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用）。
图 4. 基因组不稳定性对子宫内膜衰老和线粒体功能障碍的影响。反复月经引发的Fenton反应产生活性氧（ROS），导致 DNA 突变，从而破坏线粒体自噬。随着时间的推移，受损的 DNA 修复能力会加剧线粒体功能障碍，将基因组不稳定性与线粒体衰退联系起来。上标箭头表示增强或激活。8-oxoG，8-氧鸟嘌呤；ATM，ATM 丝氨酸/苏氨酸激酶；ATR，ATR 检查点激酶；BRCA1，BRCA1 DNA 修复相关蛋白；mPTP，线粒体通透性转换孔；OGG1，8-氧鸟嘌呤 DNA 糖苷酶 1；ROS，活性氧；SIRT1，沉默调节蛋白 1。（图片引自：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用）。
图 6. 端粒缩短对子宫内膜衰老和线粒体功能障碍的影响。在衰老细胞中，组蛋白 H4K16ac 水平升高，同时组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 水平降低，导致染色质结构发生改变。端粒缩短通过 DNA 损伤和慢性炎症加剧基因组不稳定性，这一过程由包括甲基化和乙酰化在内的组蛋白修饰介导。此外，端粒缩短通过激活 p53 和降低 PGC-1α 导致线粒体功能障碍。相反，线粒体功能障碍通过促进氧化应激加速端粒缩短。染色体末端深蓝色区域代表端粒。上标箭头表示增强或激活，下标箭头表示抑制或抑制。ERRα，雌激素相关受体α；NRE1/2，核呼吸因子 1/2；ROS，活性氧；SIRT1，沉默调节蛋白 1；SASP，衰老相关分泌表型；TFAM，线粒体转录因子 A。（图片引自：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用）。
图 7. 子宫内膜生育力下降中线粒体稳态失调的时空影响。图中的横轴代表时间，纵轴表示活性氧水平。过量的活性氧会对 DNA、蛋白质和脂质造成氧化损伤，从而导致衰老和癌症。然而，亚致死性的氧化应激能够触发适应性反应，提高细胞的抗逆性。线粒体中轻度的氧化应激会激活保护机制，增强线粒体功能和抗压能力，有可能延长寿命。细胞衰老会阻止受损细胞的增殖，并起到抑制肿瘤的作用，但随着时间的推移会导致线粒体功能障碍。子宫内膜中的这种功能障碍会加速衰老和与年龄相关的病理变化，线粒体损伤与生殖能力下降有关。上标箭头表示增强或激活，下标箭头表示抑制或抑制。DAMP，损伤相关分子模式；ETC，电子传递链；mtDNA，线粒体 DNA；ROS，活性氧；SASP，衰老相关分泌表型。（图片引自：（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用）。
很少有研究涉及子宫衰老及其影响，尽管卵巢是女性生殖系统中同时具有生殖和内分泌功能的主要器官[10]。因此，这项调查回顾了子宫衰老的过程及其与健康相关的后果，旨在提供有关动物和人类子宫衰老的生殖和生物学信息。
2. 结果
2.1. 人类子宫老化
许多针对人群的研究调查了衰老对子宫组织形状和功能的影响，以及随着年龄的增长，人类子宫发生的各种变化。有关于衰老对人体子宫组织影响的研究结果。观察到的发现表明，子宫衰老会损害子宫子宫肌层[11,12,13]、人子宫神经纤维[14]和人子宫内膜[15,16,17,18,19,20]的功能。
关于衰老过程对人类子宫不同组成部分影响的研究结果如表 1 所示。
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| Crankshaw 等人 [11] |
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| Du等人[12] |
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| Erickson 等人 [13] |
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| Kosmas 等人 [14] |
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| Devesa-Peiro 等人 [15] |
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| Kovalenko等人[16] |
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| Check等人[17] |
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| Cho 等人 [18] |
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对动物进行的研究还揭示了衰老对动物子宫的影响。这些是动物子宫肌层和子宫内膜中受体表达、转录组学和关键分子途径的变化[21,22,23,24,25,26,27]，以及动物女性生殖道免疫系统和相关成分的变化[28,29,30,31,32,33].表2列出了衰老过程对动物子宫不同组成部分影响的研究结果。
表 2. 衰老过程对动物子宫不同成分的影响。
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| Li等人[22] |
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| Kim等人[23] |
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| Patel等人[24] |
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| Han等人[25] |
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| Chong等[26] |
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| Cummings 等人 [27] |
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| Skulska 等人 [28] |
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| Tanikawa 等人 [29] |
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| Bajwa等人[30] |
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| Cavalcante 等人 [31] |
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| Rossi等[33] |
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3. 讨论
衰老生物学过程与年龄过程中各种器官系统的复杂变化有关，是衰老过程的定义[34]（表3）。
年龄对人和动物各种子宫成分的影响尚未得到充分研究，尽管衰老对子宫的影响通常具有一些基本特征。
3.1. 子宫衰老和收缩力
在衰老过程中，收缩性子宫性能通常会下降。
表 3. 影响子宫衰老的主要衰老生物学过程 [34]。
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这可以通过在子宫肌层收缩力中发挥作用的不同细胞内因素或信号通路的影响来解释，例如电导、细胞内钙调节和线粒体功能。这些生物学途径和因素在老年女性中都可能受到损害[11]。有关于衰老过程对人类子宫肌层某些特征影响的研究结果。Crankshaw等[11]进行了一项研究，旨在检验产妇年龄对妊娠期人子宫肌层收缩力的影响。作者分析了自发和诱导收缩过程中最大幅度、平均收缩力、达到最大幅度的时间、最大上升速率以及简单和复杂（双相和多相）收缩发生等收缩参数的数量。研究结果显示，产妇年龄与自发宫缩和诱发宫缩之间没有显著相关性[11]。
另一方面，Du等[12]报道了在35岁以上的产妇中，子宫肌层组织中KATP通道中SUR2B和Kir6.1亚基的变化。他们发现，非妊娠子宫肌层衰老导致 KATP 通道的 SUR2B/Kir6.1 亚基上调。在同一项研究中，作者显示了 KATP 通道的 SUR2B/Kir6.1 亚基的上调。
尽管存在争议，但这些结果表明，人子宫肌层的双相或多相收缩比例与母亲年龄没有关联，或者高龄母亲的子宫收缩力和子宫肌层的反应性在体外没有损害。衰老引起的钾通道亚基表达受损与年龄增长有关，这可能解释分娩时子宫收缩失调的原因，从而增加了老年女性剖宫产的需求[11,12]。
3.2. 子宫衰老和表观遗传学
产妇年龄由实际年龄定义。因此，表观遗传时钟生物标志物通常不能用于生物衰老的估计。至关重要的是，随着人们年龄的增长，子宫老化和子宫肌层活动都不可见，无论是在时间上还是在表观遗传上。表观遗传衰老标志物的使用可以作为产妇高龄的信息指标[13]。
Erickson等[13]比较了妊娠足月剖宫产期间妇女在血液和子宫肌层样本中的表观遗传年龄。作者使用 Horvath、Hannum、GrimAge 和 PhenoAge 时钟计算了表观遗传年龄。根据他们的结果，表观遗传衰老的标志物，例如时钟基因的表达，可以提供有关子宫肌层功能的信息，并且可能是不同妊娠相关疾病（如先兆子痫）的可能预测指标，以及怀孕期间需要治疗策略（饮食/运动、减轻压力、药物治疗等）[13]。
3.3. 子宫衰老和神经传递
根据某些研究结果，乙酰胆碱（acetylcholine， AChE）和肾上腺素神经纤维（acetylcholine， AChE）和肾上腺素神经纤维（acetylcholine， AChE）和肾上腺素神经纤维在子宫底、体部和子宫颈的子宫内平滑肌中与子宫底、体部和子宫颈平滑肌有关，其分布随着年龄的增长而减少[14]。
人体子宫由不同的感觉、副交感神经、交感神经和肽能神经元纤维以及许多神经递质支配，这些神经递质在生殖生理中发挥作用，所有这些都是在肾上腺素能或胆碱能神经纤维刺激后释放的。因此，目前文献中关于子宫老化引起的副交感神经和交感神经系统的变化存在争议。与年龄相关的肾上腺素能和AChE神经纤维减少对子宫生理有不利影响，尤其是降低妊娠成功的可能性，同时增加流产风险和不良产科结局[14]。
3.4. 子宫衰老和人类子宫内膜
在子宫老化过程中观察到子宫内膜生物学的变化。在子宫肌层或子宫内膜中观察到与年龄相关的子宫变化[15]。在分析子宫衰老过程中人类子宫内膜基因的表达和表观遗传变化后，据报道，子宫内膜中约81.48%的受影响基因功能与睫状突的上调有关，其中91个基因与纤毛运动和纤毛发生有关[15]。此外，约37个基因触发和调节血管内皮生长因子信号通路失调和抑制上皮增殖，在细胞周期停滞、血管生成、胰岛素信号传导和端粒保护中发挥作用[15]。
子宫内膜失调主要与以下参与纤毛运动的基因的上调有关：DZIP1L、CUL9、CCDC13、CCDC113、TMEM107、TMEM67和CEP162[15]。所描述的纤毛发生相关基因的上调可能与上皮细胞增殖的下调有关，因为纤毛形成与细胞周期之间存在相互调节关系[36]。这些结果表明，卵巢功能不受衰老的影响。然而，人类生殖中也存在子宫内膜衰老范式，这可能与受损的胚胎植入有关。此外，考虑到老年女性中 PTENP1 的较高甲基化及其肿瘤抑制作用，有人认为 PTENP1 甲基化与随后其表达的升高有关。它也可能是一种保护机制，防止老年女性子宫内膜组织恶变[16]。
使用捐赠的卵母细胞接受体外受精 （IVF） 和胚胎移植 （ET） 手术的女性群体非常适合研究子宫内膜衰老改变。据报道，与同样患有卵巢功能衰竭的年轻受者 <40 岁相比，40 岁≥的卵母细胞捐赠接受者的妊娠率较低。子宫内膜因素可重新假设如下：40岁以上组中，61%的女性没有形成10mm的临界子宫内膜厚度，超声检查证实了这一点[17]。
在子宫内膜年龄相关子宫变化中，重要作用是子宫内膜年龄相关干细胞缺乏。据观察，子宫内膜干细胞中的声波刺猬（SHH）信号通路活性在衰老过程中下降[18]。也有人认为SERPINB2是子宫老化过程中SHH信号通路的主要调节因子[18]。研究表明，衰老干细胞子宫内膜细胞可能通过细胞外囊泡、细胞接触和分泌因子诱导年轻对应物的旁分泌衰老[19,20]。纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）被认为是衰老子宫内膜干细胞分泌的最突出的蛋白质[19,20]（这是子宫内膜异位症和腺肌症经典的分子病理生理机制之一）。
3.5. 子宫衰老和动物实验
在动物中，也有衰老过程中子宫组织的变化。
据报道，老年卵巢切除小鼠的类固醇激素反应异常，而不是年轻小鼠[21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。在老年卵巢切除小鼠中，与接受胚胎移植的年轻小鼠相比，妊娠率较低，着床部位数量也较少[21]。
此外，许多遗传、转录组、代谢和表观遗传变化都与小鼠子宫的衰老过程有关。在老年和年轻小鼠之间观察到大约586个差异表达的基因[23]。花生四烯酸代谢和谷胱甘肽代谢途径被认为在子宫衰老过程中的子宫细胞增殖和蜕膜化中起主要作用[23]。据报道，年长的怀孕小鼠平均妊娠期更长，分娩时间也更长[24]。Patel等人表明，老年动物和年轻动物血清孕酮浓度的降低是不同的，老年小鼠的宫颈组织比年轻小鼠更容易扩张[24]。作者观察到，在老年小鼠的子宫肌层中，催产素受体和连接蛋白-43 mRNA的表达降低[24]，或者更频繁但持续时间较短的自发性子宫肌层收缩和对催产素的反应减弱[24]。最后，他们报告了老年小鼠的子宫肌层线粒体拷贝数低于年轻小鼠[24]。
研究表明，随着衰老，小鼠子宫内膜、子宫内膜基质、子宫肌层和上皮细胞中雌二醇受体浓度降低，子宫内膜基质中每个细胞的受体含量降低[25]。
Chong等[26]评估了衰老的影响以及激素对小鼠子宫的影响。他们检查了从四组处女小鼠获得的子宫肌层中的转录物谱：（i）10至12周龄和28至30周龄的小鼠;（ii）10至12周龄和38至40周龄的小鼠;（iii）在生命早期接受过卵巢切除术或假手术的38周龄小鼠;（iv）在8至36周内接受黄体酮或含有植入物的载体治疗的38周龄小鼠。在这些动物模型中，他们观察到早期卵巢切除术阻止了子宫肌层转录谱中与年龄相关的变化，并且小鼠子宫肌层老化与转录谱的可重复变化有关，这可以通过抑制女性性激素周期性变化的干预措施来预防[26]。
在小鼠模型中，Sirtuin 1 被认为是子宫妊娠适应性的重要年龄相关调节因子。Sirt1基因的子宫特异性消融导致子宫过早衰老，从第1次妊娠开始产仔数减少，并在生下第3胎后不育（25.1±2.5周龄）[27]。小鼠的Sirt1缺乏导致与衰老相关的原纤维状I型和III型胶原在小鼠体内加速沉积[24]。此外，据报道，与年轻奶牛相比，子宫内膜细胞的细胞活力水平较低，“DNA损伤检查点调节”的激活率更高，“有丝分裂机制”的抑制作用更高[29]。
在老年小鼠（也包括人类）的子宫中，观察到与子宫内膜增生相关的mTOR信号过度激活[30]。子宫衰老导致Pi3k/Akt1/mTOR信号通路下调，相关microRNAmiR34c、miR126a和miR181b表达降低[31]。在子宫内膜样本中，促炎细胞因子 Il17rb 和趋化因子 Cxcl12 和 Cxcl14 的基因表达在老年小鼠中高于其年轻对位小鼠。这些结果表明，这些基因是子宫内膜老化和预测年龄相关性不孕症的潜在生物标志物[32]。
3.6. 子宫衰老和炎症
炎症作为与年龄相关疾病相关的低度、慢性、无菌性炎症;据推测，子宫免疫系统细胞失调会导致老年女性的生殖能力下降[28,30,37]。
王若光：慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（20241026深圳妇幼会议课件）
按：目前临床可能存在认知误区，认为慢性子宫内膜炎使用抗生素获逆转约1/5甚到不足，这显示对子慢性子宫内膜炎分子病理生理需要进一步理解，雌激素相关炎症免疫反应及孕激素抵抗、蜕膜化缺陷机制相关联是核心。上述王若光教授课程中，清晰讲述了孕激素抵抗及孕激素效应，雌激素介导炎症免疫反应的重要性。普遍临床对子宫内膜异位症和腺肌症分子病理生理认知缺陷及相关学术进展尚缺乏了解，导致的生殖病理与产科病理（如妊娠子宫痉挛，脐带螺旋指数增加或打结，早破水，大月分流产，早产机制等）完全无知，特别是误导宫颈机能不全而无法科学应对，更无法深入理解其形成机制，已经成为临床最需深思的问题之一。
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
（三、175、2）早产炎症：与先天免疫和获得性免疫相关的早产新机制
参与代谢、肿瘤发生、表观遗传和转录组调控以及基因表达的不同信号通路已被证明在衰老过程中失调。这种失调可能是导致老年人类和动物子宫癌发病率较高和生殖结局较差的原因[38]。考虑到随着身体衰老而导致的免疫功能失调，预计女性生殖道的免疫监测将发生变化。
一些研究人员对动物进行了炎症和子宫老化的研究。
Skulska等[28]报道了老年小鼠的T细胞数量增加了两倍。据报道，老年小鼠子宫内T细胞数量的这种损伤导致老年小鼠子宫组织中促炎型细胞因子的产生转变[28]。
在从老年奶牛身上获得的牛子宫内膜细胞体外，观察到炎症相关（预测分子为IL1A、C1Qs、DDX58、NFKB和CCL5）和干扰素信号传导（预测分子为IRFs、IFITs、STAT 和 IFNs）通路比年轻奶牛更容易被激活[29]。
在女性生育相关过程中发挥作用的内源性大麻素系统在生殖衰老过程中也会受到调节。事实上，在子宫衰老期间的雌性小鼠中，TRPV1（和瞬时受体电位香草醇1型通道）和酶NAPE-PLD、FAAH和DAGL-β显着增加，所有这些都参与内源性大麻素系统成分代谢。TRPV1和一些内源性大麻素相关酶的年龄依赖性增加可能表明子宫衰老过程中雌性小鼠生殖系统的炎症增加[33]。
因此，衰老是生殖健康的最重要因素，细胞衰老在子宫衰老机制中起着关键作用。这些机制存在潜在的治疗干预措施，例如氧化应激调节剂、抗炎反应、线粒体、DNA损伤和信号蛋白功能障碍[39]。有报道称，槲皮素和达沙替尼等抗衰老药物可减缓人子宫内膜基质细胞和粘液子宫组织的衰老[31,40]。线粒体功能障碍在导致动物和人类有机系统衰老过程的大多数机制中发挥作用，线粒体是导致衰老表型的活性氧的主要内源性来源[41]。考虑到子宫衰老的多种机制，如氧化应激、炎症、纤维化、DNA损伤反应和细胞衰老，子宫衰老也有一些可能的治疗方法，如草药产品和干细胞疗法[42]。应用具有抗氧化特性的间充质干细胞以及含有旁分泌因子的干细胞条件培养基，可能是抗氧化能力降低的老化子宫的潜在再生疗法[43]。
（三、137）释放潜力：黄酮类如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用
（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用
3.7. 子宫衰老和妊娠
多项研究表明，老年孕妇比年轻女性对母亲和胎儿的预后都更差。研究发现，剖宫产率和新生儿重症监护室住院率（在高龄母亲的后代中更为常见）与母亲年龄的同步上升[44]。
据报道，与 50-20 岁的女性相比，≥ 34 岁的未产妇接受分娩试验的可能性明显更高。此外，他们更有可能经历产时剖宫产以及严重的孕产妇发病率。他们的婴儿需要入住新生儿重症监护病房的可能性是他们的三倍。与20-34岁的经产妇相比，50岁以上的经产妇也观察到类似的结果[45]。
研究表明，出血性脑卒中是40岁及以上母亲孕产妇死亡的主要原因，而先兆子痫是出血性脑卒中的主要原因[46]。此外，无并发症妊娠的可能性，尤其是剖宫产和早产，与老年女性的IVF和双胎妊娠有关[47]。在年轻孕妇中，接受人工生殖技术的老年孕妇发生妊娠高血压、先兆子痫和早产的风险显著增加[48]。此外，通过人工生殖技术实现的高龄母亲妊娠的新生儿通常具有较低的Apgar评分，出生时胎龄较小，并且出生体重较低[49]。与接受人工生殖技术的年轻母亲的新生儿相比，她们在生命第一阶段的健康问题更多[46]。
值得一提的是，通过卵母细胞捐献过程实现的妊娠在过去三十年中得到了改善[50]。捐卵与反复流产、传染性胎盘疾病、先兆子痫和产后出血的风险较高有关，但它也可以帮助人们克服因卵巢储备不足或配子不可靠而导致的生理限制。这些结果表明，虽然卵巢衰老是导致老年女性生殖能力差的主要因素，但子宫衰老也可能在老年患者经历的不良生殖和妊娠结局中发挥重要作用。
这些发现凸显了全球对计划生育选择的认识以及高龄母亲接受自己和新生儿护理的必要性。此外，医疗保健专业人员，特别是产科医生和围产期专家，必须适当地告知年龄较大的孕妇，了解对母亲和新生儿的所有危险和潜在不良后果。
4. 材料和方法
作者调查了有关子宫衰老生物学过程的现有数据。作者在 1990 年至 2023 年间进行了一项精选的 PubMed、Medline 和 Scopus 研究，以减少与其他数据库的偏差，使用“子宫”、“衰老”、“子宫内膜”、“子宫肌层”、“衰老”、“生育”、“怀孕”、“生殖”和“不孕症”等关键字的组合。作者检索了数据库，选择了临床研究、观察性研究以及基础和实验研究。文章收集完毕后，作者根据每篇文章的被引次数，从被引最多的文章到被引最少的文章进行分析。随后，我们收集了每篇文章的数据，并将其插入研究段落中，总结了收集到的数据。从本文中包含的相关论文的参考文献中选择和确定了有关子宫衰老的同行评审文章以及其他文章。
5. 结论
最新信息表明，子宫衰老与遗传、表观遗传、代谢和免疫学改变有关，尽管对人群子宫衰老的研究很少。这些改变可能是老年女性癌症起源、与高龄产妇相关的难孕以及不良生殖结局的原因。未来关于衰老对子宫组织影响的研究必须考虑和研究不同衰老剂对动物年龄相关变化和生育能力的影响，然后再将结果外推到一般人群，因为特定的分子途径有助于衰老过程。
参考文献（略）。
表观遗传与生殖衰老与自然衰老专辑，文章目录
（1）多表观遗传糖皮质激素暴露评分和与下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴相关的 DNA 甲基化与妊娠期表观遗传衰老有关
（2）模型预测的表观遗传年龄与女性不孕症的关联
（3）表观遗传机制和营养对男性和女性不孕症有效吗？
（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用（链接）
（5）卵母细胞成熟和衰老过程中的DNA 甲基化机制
（6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述
（7）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（8）研究卵巢衰老及其健康影响：现代工具与方法
（9）卵巢衰老：机制与干预策略
（10）卵巢衰老病理生理学中的分子调控
（11）卵母细胞衰老：一种独特细胞中的多因素现象
（12）人类卵巢衰老：延长生殖寿命的潜在策略
（13）卵母细胞质量与衰老
（14）卵母细胞老化：超越染色体分离错误的视角
（15）人类卵母细胞衰老的单细胞转录组分析
（16）单细胞分辨率下的成年卵巢：专家综述
（17）人类颗粒细胞中独特的表观遗传衰老特征
（18）卵丘细胞和卵泡液中与年龄相关的改变：卵母细胞微环境作为配子质量的决定因素
（19）环境因素对卵巢早衰和卵巢衰老的影响
（20）m6A 在女性生殖与生育中的作用：从性腺发育到卵巢衰老
（21）卵巢衰老过程中m6A去甲基化酶FTO表达降低
（22）FOXO3是早发性卵巢功能不全的潜在生物标志物和治疗靶点（综述）
（23）排卵后体内和体外的卵母细胞老化：时间何时会损害卵母细胞质量？
（24）特发性卵巢早衰：年轻女性对辅助生殖技术反应不佳是否与绝经前加速的生物衰老有关？
（25）卵母细胞衰老与端粒缩短之间的密切关系以及端粒保护的可能干预措施
（26）衰老的细胞特征在原始卵泡耗竭之前就在卵巢中显现出来
（27）高龄女性卵巢颗粒细胞的环状RNA表达谱揭示了卵巢衰老的新机制
（28）表观遗传学与女性生殖衰老
（29）利用组学数据促进卵巢衰老相关药物的发现与开发
（30）多组学视角下的女性生殖衰老研究
（31）女性减数分裂中的去乙酰化酶与生殖寿命延长
（32）遗传、父母和生活方式因素会影响端粒长度
（33）女性生育能力和性发育对表观遗传时钟的影响：孟德尔随机化研究
（34）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素
（35）表观遗传时钟为子宫衰老之谜提供线索
（36）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题
（37）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变
（38）妊娠衰老加速：复发性流产的表观遗传学关联
（39）从母亲到孩子：妊娠期高血糖和肥胖的表观遗传特征
（40）母亲童年不良经历与孕期及新生儿的生物衰老
（41）怀孕与年轻女性表观遗传衰老加速有关（PANS）
（42）染色质调节因子在子宫内膜异位症中的作用
（43）哺乳动物配子的表观遗传衰老
（44）揭示人类端粒长度的因果基因及转录组决定因素
（45）揭示叶酸过量的潜在危害及分子机制：综述性文章
（46）母亲外周血中加速的表观遗传时钟衰老与早产
（47）男性生殖衰老：一条毁灭性的激进之路
（48）精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关
（49）关于孕期维生素 B12 浓度与子代 DNA 甲基化的表观基因组关联研究的荟萃分析
（50）叶酸及相关 B 族维生素对全生命周期脑健康表观遗传影响：科学依据及健康改善策略的证据转化
（51）妊娠早期循环叶酸、维生素%20B12%20和同型半胱氨酸浓度与脐带血中表观遗传学孕周的相关性
（52）高龄父母对妊娠结局及子女健康的影响
（53）表观遗传年龄加速与不孕症之间的关联
（54）个性化营养在女性不孕症管理中的应用：慢性低度炎症的新见解
（55）肌醇、益生菌与妊娠期糖尿病：临床及表观遗传学方面
（56）《生命方式跨代研究中父母饮食质量及饮食炎症与子代 DNA 甲基化和衰老表观遗传生物标志物的关联》
（57）甲状腺功能的终身变化：年龄相关变化重要吗？
（58）辅助生殖技术后人类一生中DNA甲基化谱：一项系统综述和荟萃分析
（59）与怀孕期间母亲焦虑和儿童行为测量相关的表观遗传修饰
（60）母亲孕期焦虑与胎儿表观遗传衰老的起源
（61）高龄产妇会导致胎盘过早衰老和畸形，其原因在于滋养层细胞中α-klotho表达失调
（62）妊娠期和围产期组织中表观遗传衰老的特征
（63）儿童早期生命暴露组与表观遗传学年龄加速
（64）发育和衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制
（65）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解
（66）性别分化决定细胞对DNA损伤的反应
（67）营养遗传学、表观遗传学与妊娠期糖尿病：对母亲和孩子的影响
（68）表观遗传年龄与人类细胞衰老特征的关系
（69）表观遗传年龄提供洞察组织起源在子宫内膜异位症
（70）赖氨酸甲基转移酶SETD7协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟和衰老亚群的出现
（71）高血压研究新进展：盐敏感性高血压发病中的表观遗传机制
（72）心血管代谢疾病中的性别二态性：从发育到衰老及治疗策略
（73）认知与衰老中的性别差异以及性激素的影响
（74）用于研究睾酮生成和精子发生的雄性生殖衰老动物模型
（75）端粒、氧化应激与自发性足月分娩和早产的时机
（76）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（77）衰老、免疫与动脉粥样硬化之间的关联：衰老相关基因的新见解
（78）LINE-1 甲基化维持孕妇端粒长度：对妊娠失败的影响
（79）表观遗传年龄与生育时间线：测试表观遗传时钟以预测体外受精成功率
（80）表观遗传年龄为子宫内膜异位症中的组织起源提供了见解
（81）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面
（82）产前表观遗传学饮食对环境污染物具有防护作用
（83）饮食、表观遗传学和复杂疾病的视角：该领域的下一个方向是什么？
（84）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力和潜在 IVF 结果的生物标志物
（85）基因，性和性别
（86）免疫代谢性 T 细胞功能障碍导致多病共存和衰老
（87）百岁老人的自身免疫现象：一个悖论
（88）早年逆境与表观遗传衰老：一项17 年纵向研究的发现
（89）早年逆境与表观遗传衰老，儿童社会逆境与炎症、压力和衰老生物标志物之间的关联
（90）靶向衰老：抗衰老干预中抗衰老剂与衰老调节剂综述
（91）铁死亡与衰老：系统综述
（92）子宫内膜异位症间质细胞引发的CD8+ T 细胞功能障碍促进了子宫内膜异位症的免疫逃逸
（93）IL-21R-STAT3 信号通路启动子宫组织驻留自然杀伤细胞的分化程序以支持妊娠
（94）富含大豆苷元的异黄酮苷元抑制子宫内膜异位症中的 17β–羟基类固醇脱氢酶 1 并增加雌激素磺基转移酶
（95）IMAGe 综合征
（96）性腺功能减退症和隐睾症
（97）Kallmann 综合征
（98）Kallmann 综合征：诊断与治疗
（99）勃起功能障碍：临床管理的最新进展
（100）子宫肌层干细胞中炎症通路的表观遗传调控与子宫肌瘤发病风险
（101）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（102）涵盖 50 年生命周期的全面人类蛋白质组谱揭示了衰老轨迹和特征
（103）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（104）在子宫内膜异位症中，SIRT1上调通过诱导衰老逃逸促进上皮-间质转化
本文：（105）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题
（106）产前压力与表观遗传学
（107）细胞衰老在女性生殖衰老中的作用及抗衰老治疗的潜力
（108）细胞衰老：从稳态到病理影响及治疗策略
（109）围产期缺氧条件下血栓形成的变化：缺氧诱导因子及其他缺氧标志物
（110）卵巢早衰的风险因素、发病机制及治疗
（111）线粒体功能障碍对卵巢衰老的影响
（112）衰老过程中颗粒细胞和卵母细胞能量代谢改变、线粒体功能障碍及氧化还原失衡对生殖性能的影响
（113）颗粒细胞转录同样受到超排卵和衰老的影响，并可预测早期胚胎的发育轨迹
（114）揭开子宫衰老之谜：还有更多待探索
（115）人类子宫的发育：从形态发生到初潮
（116）浆细胞是体外受精失败的关键因素？从子宫炎症的角度揭开不孕症和体外受精失败之谜
（117）慢性子宫内膜炎——不孕女性中一直备受关注的问题
（118）慢性子宫内膜炎的发病机制、诊断及治疗：综述
（119）衰老促进人类子宫内膜上皮中衰老细胞和多纤毛细胞的积累
（120）打破子宫内膜衰老模式：35 岁以上女性子宫内膜中与纤毛和衰老特征相关的基因表达
（121）年龄与子宫内膜容受性相关性的初步研究
（122）线粒体动力学：分子机制及其在子宫内膜异位症中的意义
（123）衰老卵母细胞中的线粒体 DNA 损伤及其修复机制
（124）线粒体过程在卵母细胞成熟和获取能力以及胚胎培养中的重要性
（125）减轻男性和女性生育能力氧化应激的饮食和生活方式干预措施：不孕症管理的实用见解——综述性文章
（126）基于二次数据库分析的线粒体 DNA 突变及功能障碍在多囊卵巢综合征中作用的全面综述
（127）卵巢衰老中线粒体功能障碍的机制及潜在干预措施
（128）卵巢衰老的机制
（129）线粒体动力学在子宫内膜异位症病理生理学中的作用
（130）氧化应激：卵母细胞质量与不孕症
（131）针对卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药物干预措施：最新证据
（132）四甲基双酚 F 通过调节雌激素相关受体β信号诱导人卵巢颗粒细胞衰老和小鼠卵巢损伤
（133）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解
（134）线粒体作为生殖衰老和生殖能力的决定因素：对辅助生殖中胚胎能力诊断的意义
（135）线粒体质量控制在卵巢功能中的作用：从机制到治疗策略
（136）卵巢衰老：分子机制与医疗管理
（137）基因治疗策略干预衰老
（138）干细胞衰老框架，从机制到干预
（139）年龄相关炎症的见解与干预措施
（140）慢性炎症和衰老的标志
（141）压力、表观遗传学与衰老：揭开错综复杂的相互作用机制
~~等。