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新的天花?猴痘病毒备选治疗药物有哪些?

新的天花?猴痘病毒备选治疗药物有哪些?

2022 年公务员考试省考重启,各地具体安排如何,还有哪些需要关注的信息?

大家心心念念的省考终于来了,临阵磨枪的得加快速度了哈,还有不到30天的时间供你复习。感觉自己复习的不错的考生,别浮躁,按部就班继续强化练习,把错题小本子拿出来看看,别让他吃灰哈。各省时间安排各位答主已经跟大家说的明明白白得了,小驴不再赘叙,仅有几点小建议,供大家参考。一:没事别出去蹦跶,尤其是有风险地区哈,要像保护生命一样保护你的健康码和行程卡。联考省份的防疫要求中都提出了行程码为绿色的要求,千万不要贪图一时享乐把自己整黄了。二 重要时间节点要掌握例如重庆防疫要求中明确指出要在考前14天注册“渝 更多

科学家在饮食、眼睛健康和寿命之间发现惊人联系

科学家们首次证明了果蝇的饮食、昼夜节律、眼睛健康和寿命之间的联系。来自巴克研究所的研究人员在2022年6月7日的《自然通讯》上发表文章,他们意外地发现,果蝇的衰老过程跟眼睛存在关联。资料图以前的研究表明,在人类中,眼疾跟健康状况不佳之间存在着关联。“我们的研究认为,这不仅仅是相关性:眼睛的功能障碍实际上可以驱动其他组织的问题,”这项研究的论文资深作者、巴克研究所教授Pankaj Kapahi博士说道,“我们现在发现,禁食不仅能改善视力,而且眼睛实际上在影响寿命方面发挥着作用。”他的实验室多年来已 更多

猴痘病毒作为天花的近亲,由于其近期的传播引起了科学界的关注。截止 2022 年 5 月 20 日,英国已有 20 例猴痘病毒患者确诊。西班牙已报道 23 例疑似病例,葡萄牙已确认 5 例,20 例疑似病例,美国也有 1 例确诊例 [1]
此外,它的强传播性及高致死率引发大众担忧,关于痘病毒类药物的研发欧美等国也持续在进行。
1、猴痘病毒的症状与治疗策略

猴痘病毒是一种罕见的动物源性病毒,属于痘病毒科中的正痘病毒属(orthopoxvirus)。猴痘病毒 1958 年首次在猴子身上被发现,1970 年发现在人类中发现 [2]

猴痘病毒既往分布在中非及西非地区(图 1),其可通过飞沫传播,一般需较长时间的面对面才会感染。尽管既往不考虑猴痘病毒可通过性传播途径,但与患病者的过密接触,如接触患者的衣物被褥等,考虑也会引起病毒传播。确诊病例中很多来自性工作者,同时近期英国的确诊病例中存在同性间高危性行为的个人史 [1]

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图 1 猴痘病毒在非洲的分布情况 [2]

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图 2 猴痘病毒疾病进程及与同类病毒的比较 [3]
症状:猴痘入侵机体后,与天花相比,其潜伏期相对较短(图 2),即出现发热、头痛、肌肉酸痛、腰背痛、淋巴结肿大、寒战、乏力等症状,随后即出现皮疹,结痂及脱落 [4]。一般多出现在脸部,进而发展至全身其他部位,亦可出现于生殖器上,近期欧洲报道病例中即存在猴痘病毒引起的生殖器破溃 [1]
治疗:目前尚无特别有效的治疗手段,主要以支持治疗为主,同时需对患者、患病动物、接触者进行隔离及寻踪,一般需自接触日起隔离 6 周。
目前可使用天花疫苗进行预防,预防效率可达 85%。CDC 推荐,如存在与确诊患者或患病动物的无保护接触史,至少 2 周内进行天花疫苗接种,4 天内接种效果最佳 [4]
同时还可用抗病毒药物以控制疫情爆发,目前可用于治疗的备选药物包括核苷类抗代谢物西多福韦(Cidofovir)、Brincidofovir、及 Tecovirimat(TPOXX®; ST-246)。


2、相关备选治疗药物

(1)西福韦(Cidofovir)

西福韦(Cidofovir)(图 3)于 1996 年由美国 Gilead 公司开发,用于治疗艾滋病巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。

西福韦是核苷类抗病毒药物中开环膦酸核苷的一种,同类药物中还包括大家较熟知的阿德福韦、替诺福韦等,核苷类抗病毒药物作为 DNA 合成原料嘧啶及嘌呤类似物对病毒 DNA 合成进行干扰,进而达到抗病毒效果 [5]

西福韦中的膦酸基团即起到破坏病毒 DNA 结构,阻断 DNA 复制的作用。而其开环柔性结构使得其能与不同靶点结合,具有更强的抗病毒谱。
但由于膦酸基团较大的负离子基团,药物通过肾脏排泄负担较大,24 h 内 90% 经肾以原型药物排除,易引起剂量限制性肾毒性,即肾毒性呈剂量依赖性,发生率可达 59%,严重时会引起不可逆性的肾损害 [6]
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图 3 西福韦(Cidofovir)化学结构式 [5]
Brincidofovir(图 4)是西福韦的十六烷丙氧基化物,作为西福韦的前体药物在血浆中保持原型,进入靶细胞后,可自组装成不同形态,进而缓慢释放西福韦,使得抗病毒作用大大延长 [7]同时其脂质化修饰,使其生物利用度更高,可口服,同时肾毒性较西福韦更小。针对 HIV 相关 CMV 或 ADV 患者中,II 期 III 期临床试验均显示了其较好的安全性。

目前针对天花病毒的治疗剂量为 200 mg/周,持续治疗至少 3 周以上 [8]。Brincidofovir 在 2016 年、 2018 年分别获批欧洲及美国针对天花治疗的孤儿药 [6]
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图 4 Brincidofovir 化学结构式 [5]
尽管核苷类抗病毒药发展迅速,但也有研究显示痘病毒自身存在 DNA 聚合酶的突变,进而引起广泛的交叉耐药性,其中 DNA 聚合酶区段中,314, 613, 684, 688, 851 位点突变与对开环核苷类药物的耐药相关 [9]。需进一步研发针对痘病毒不同作用机制的药物。
(2)Tecovirimat(TPOXX®; ST-246)

Tecovirimat(图 5)可与病毒 F13L 产物相结合,进而干扰病毒衣壳的组装,阻止病毒自靶细胞的再次传播(图 6)
该药物通过超 350000 个先导结构的高通量筛选方法研发,编号 ST-246,体外实验中>50μM 即呈现在诸多细胞系中较好的抗痘病毒活性,包括天花、牛痘、猴痘等 [3]
I 期临床试验中,16-79 岁受试者,600 mg bid 持续应用 14 天,均呈现了较好的药物安全性。
在针对猴痘的猕猴动物实验中,5 天应用 Tecovirimat 的存活率可达 100%,8 天应用 Tecovirimat 的存活率约为 50%。
2018 年 6 月,Tecovirimat 获批用于治疗>13 kg 患者的天花治疗。
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图 5 Tecovirimat 化学结构式 [3] 

对于 Tecovirimat 的修饰研发已在进行,NIOCH-14 及时针对 Tecovirimat 三环二羧酸化的前体药物,其对于降低靶器官,如肺、鼻等的病毒载量具有效果。
猴痘病毒治疗模型中,40 mg/kg qd 剂量的药物作用即等同于 Tecovirimat 治疗效果。
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图 6 Tecovirimat 抗病毒作用机制 [3]
3、相关备选药物的妊娠期哺乳期安全性
西福韦 [10] 和 Brincidofovir [11] 在动物实验中存在引起胎儿重量减小的风险,但由于其人体应用剂量远低于动物相对剂量,如患者出现天花等痘病毒感染,考虑患者治疗的急迫性,在权衡利弊后对患者进行用药是适宜的 [12]

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图 7 来源于用药助手APP「西多福韦-合理用药-特殊人群用药」

Tecovirimat [13] 目前的动物试验中,未发现相关胎儿致畸性。但由于目前关于西福韦、Brincidofovir、Tecovirimat 妊娠期安全性的临床试验,需进一步对相关安全性进行观察。
对于哺乳期患者,由于痘病毒可以通过母乳,一般在治疗阶段需避免哺乳 [12]
4、结语

尽管自 1978 年已无天花的疫情出现,1980 年世卫组织更是宣布天花已被灭绝,但欧美等国关于痘病毒类药物的研发从未中断,目前猴痘病毒的出现再次引起了国家层面的警觉,我国已对「牛痘」完成了安全封存。天花引起世界范围人口降低的灾难绵延百年,关于痘病毒治疗药物的研发及应用,我国药学工作者需进一步关注和发展,殷鉴不远,我辈当常备不懈。
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