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我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远?

我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远?

目标拆分有什么技巧和逻辑?

所以这篇来按照目标拆解的步骤来分享几个原则:能够满足SMART原则的项目目标,基本上已经是合理的,接下来就要考虑如何去拆分这个目标。即通过加法将目标化整为零。按照项目大小,每一个项目都可以按照5W2H原则进行分段拆分。5w的内容2h的内容百分之80的效率来自于百分之20的重要事件。例如活动的主题和宣传是活动前期的重点,那么在前期,重点就应该放在宣传推广上面,而非物料的筹备。可以将工作划分优先级,最典型的就是四象限法则:WBS法则主要用于项目拆解,分享一下用WBS法则项目拆解的步骤:具体的WBS分 更多

高三一年从200多分能提到580多分吗?

不能几年前,我教过一个这样的学生。高三开学第一天,他转到我们班级。那天,在「分享高考目标分数和理想大学」的班会上,轮到他,他走到讲台上说:“虽然我现在只能考200分,但我相信我高考能考680分!”全班安静了一秒钟,然后爆发出哄笑声。后来,我跟他熟了,他告诉我:「我当时知道说680分大家都会笑我,我也知道,我这一年就算再努力,也不可能考到680分。我之所以这么说,就是为了故意让大家笑我。只有大家都来嘲笑我,甚至“680”变成了咱们班的一个梗,一个别人提到我就会说的梗,我才能把这些都变成一种鞭策,一 更多

已经有很多优秀博主提供了非常完美的疾病介绍,我就不多说了。从资本市场角度看,一方面投资人给予了具备阿尔茨海默症管线的制药公司AD溢价,比如渤健,另外一方面又持续怀疑各类药物的有效性,所以在不同市场阶段给予折扣……投资人也很矛盾啊,看起来解除AD隐患是人类走向长生不老的康庄大道。从商业模式上来看,AD更像是消费升级需求,类似糖尿病和NASH,因为我们活得越来越长,就会遇到神经退行的问题。

图:美国2000 – 2019疾病的死因变化统计演变

AD不是一个新问题,上世纪末就已经有药品面世,但目前已批准药物数量确实很少,而且普遍药效毒性较大。1998 – 2017年间,仅有3款新药(卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚)和1个复方药物(多奈哌齐 + 美金刚)获批。2020 – 2021,中国GV-971和美国的Aduhelm均在争议中获批。目前已获批的AD药物仅能够减缓记忆衰退,而无法阻止记忆下降或提升记忆,且仅对半数患者短期有效(6 – 12个月),药物副作用明显(呕吐、腹泻、头晕等),据估计不足8%患者服用药物。近年来,随着专利过期,已获批的药物销量逐渐下降。

AD患者在病理、细胞和症状上有清晰的标志:①病理标志:淀粉样蛋白Aβ,Tau蛋白过磷酸化;② 细胞标志:神经元退行,胶质细胞活化;③症状标志:核心表现为渐进性记忆损伤;最终的结局都是患者走向死亡。

随着科学探索的进步,归纳近年来AD药物研发逻辑,如下图所示,一般有如下四类:①清除病理标志(红);②抑制炎症(黄)(同时清除病理标志Ab);③增强神经突触可塑性(蓝),同时清除病理标志+抑制炎症;④向核心症状的上游,糖代谢异常等拓展(紫)。

图:2022年在研AD药物管线:143种药物 + 172个临床实验

数据来源:Cummings et al., 2022 Transl Res & Clinic Interv

2021年之前近20年间,各大药企强生、礼来、辉瑞、罗氏在AD药物研发中接连失败,AD药物研发成新药“坟场”。但在攻克AD的道路上,各药企继续前仆后继,目前AD领域药物开发也百花齐放,向上下游拓展。从FDA政策来看,也在释放鼓励信号。

如果我们只看目前已经进入临床三期的药物名单(如下),这一波AD药物的效果揭秘会陆续在今年年中到2027年发生(数据截至2022年1约25日,来源于clinicaltrials.gov):

我理解AD难治的原因还是在于致病机理不清晰、不完整,如果看统计,基本上临床集中在炎症免疫、淀粉样蛋白、突触可塑性和TAU蛋白这四个角度,是否排名靠后的那些机制真的更难验证,或者甚至还有其他的原因能够更好的解释AD的运行,这些都是科学尚未提供完整答案的领域,所以我们还达不到目前可以在特定癌症领域里面的精确度和有效性,我们距离「治愈」可能还有几十年的路要走。

我的同事王冰洁博士 AliceWang@cgcvc.com 提供了大量研究和反馈,对此回答有巨大贡献,也欢迎大家交流。

2010年,那年我大四,我的外婆开始偶尔认不出我妈、忘记吃饭,在市级三甲医院神经内科确诊了阿尔茨海默病。而我那年刚好学神经病学。

当时的教材是人教版《神经病学》第六版蓝皮书。阿尔茨海默病在教材目录中占据相当靠前的位置,被归类于神经系统变性疾病这个门类之下。第六版教材对阿尔茨海默病的着墨并不多,狭小的篇幅中能看出当时人类对这个疾病的熟悉与陌生、淡定与慌张。事实上,我又去搜索了最近几个版本的神经病学教材,虽然这个疾病的重要性被提高、教材中也罗列了近年来药物开发上取得的重要成果和药理学新进展,但总体上这种感受依旧在延续。

熟悉在于我们很早就定义了这个疾病(Alois Alzheimer,1906)[1],从症状体征到大脑病理切片的微观改变,描述不可谓不细致。

后来,神经科学家们不断对这种疾病进行流行病学、影像学、医学行为学和分子生物学的深入研究,深化了对这种疾病的认知。而且制定了详细的诊断量表,规范了这种疾病的诊断(美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会,NINCDS-ADRDA,1984年制定,2011年重要修订)。

然而第六版教材对这个疾病又是陌生的——在病因那一栏只写了几个相关基因和发病机制假说:

家族性AD与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因(该基因位于21号染色体)、早老素1(presenilin1,PS1)基因早老素2(presenilin2,PS2)基因突变有关。散发AD与载脂蛋白E(apolipoprotein D,APOE)基因突变相关。

在发病机制上,教材给了当时学术界公认的两个学说[2]

β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布理论(the amyloid cascade hypothesis),认为Aβ的生成与清除平衡被打破,导致Aβ过度沉积,尤其是家族性AD三个相关基因突变均可导致这个结果,是比较有力的佐证。唐氏综合征(21三体综合征)患者有三条21号染色体,比正常人的APP基因更多,所以患者早年就会出现脑内淀粉样蛋白的累积,出现阿尔茨海默病表现。这个现象是Aβ瀑布理论的一个有力证据。

另外就是tau蛋白过度磷酸化:过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白稳定性,从而导致神经纤维缠结,破坏了神经元和突触的正常功能。

也就是说,我们目前对这个疾病发生的原因,仅仅达到了描述早期现象的程度,尚未发现引起这种早期改变的根本原因,一切都还是假说。这个疾病被描述至今已经一百多年了,我们仅仅是初窥门径而已。

再说到治疗,第六版教材则更是仅有寥寥数段。那种感觉就像《汤姆与杰瑞》中,汤姆看到被愤怒的公牛撞击躲不开了,蒙上眼睛猛吸一口烟。

书中围绕改善认知功能、控制精神症状列举了几类药物。患者的记忆是永久性被抹除,就算明天人类开发出彻底治愈阿尔茨海默病的神药,患者遗失的记忆却再也不可能恢复了。当时外婆的病在快速进展,有好几次认不出我是谁,而教材给我的答案却非常有限。那种无力感,直至今天还偶尔出现在我的梦里。

不过后来的几版神经病学教材中,阿尔茨海默病的相关篇幅明显扩增,虽然都是补救性质的药物治疗,但给人的感觉是可选的药物种类越来越多,而且还有很多正在进行临床试验的药物。更不要说还未进入临床试验的一大批筛选出来的新型药物。至少希望值是拉得更满一些了。

如果把我们面对阿尔茨海默病的淡定与慌张类比汤姆被公牛撞飞的名场面:

既然发病机制上一时间还没有很重大的理论突破(公牛怒了,而且加速冲过来了),那就在现有基础上去做药物筛选,选出一些能控制淀粉样蛋白沉积或者tau蛋白过度磷酸化的药物(汤姆寻找围栏上可能存在的缺口),或者筛选一些能够改善患者症状的药物(捂住眼,抽支烟,至少缓解一下恐惧)。

我们不妨类比慢性粒细胞白血病和伊马替尼的关系。

人类对这种白血病的描述是很早的,但是一百多年间也只是知道外周血里白细胞疯狂增多,后来发现原来造血的骨髓出了问题:

再后来发现有一类慢性髓性白血病患者染色体跟正常人不一样,后来将这种9号染色体变长而22号染色体变短的现象称为费城染色体:

再后来,因为分子生物学技术的进步,大家发现9号染色体的ABL和22号染色体的BCR两个基因因为染色体的畸形发生了融合,变成了ABL-BCR融合基因,这个基因甚至还能产生一种有生物学效应的蛋白质——P210。这种蛋白质有超强的酪氨酸激酶活性,可以持续激活细胞,引起细胞的不受抑制的生长,并抑制了细胞凋亡的发生,造成细胞生长失控,最终导致慢性粒细胞白血病的发生。

通过分子筛选,发现了一种编号为ST1571的小分子,可以结合到这个P210与ATP结合的位点上,抑制P210利用ATP的磷酸对下游通路进行磷酸化,从而让P210失效。后来这个ST1571成了大名鼎鼎的格列卫(Glivec),也就是《我不是药神》中的那个格列宁。

吃了药就跟正常人几乎一样,不吃,就是病情每况愈下。我们可以认为格列卫彻底治愈了费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(虽然基因没有改变)。

如果我们能够彻底搞明白阿尔茨海默病相关基因引起β淀粉样蛋白过度沉积、tau蛋白过度磷酸化的分子机制,或者发现一种能够清除β淀粉样蛋白、逆转tau蛋白磷酸化的药物,就可以像格列卫治疗慢性粒细胞白血病那样,彻底中断病情的进展,等于是彻底治愈了阿尔茨海默病(虽然失去的记忆和已经被摧毁的神经元无法恢复)。这就相当于面对快速冲过来的公牛,汤姆找到了困住他围栏的一个缺口。虽然跑出去以后公牛可能还在屁股后面追,但只要他一直能找到逃脱的路径,就可以保证活下去。

如果要修复已经失活的神经元,以彻底恢复患者的脑功能,那可能就需要神经元再生领域出现新的重大技术突破了。如果类比费城染色体阳性慢粒白血病的治疗,那就相当于全身基因改造,把ABL-BCR融合基因全部分隔开。

长者脑中的橡皮擦

荷兰阿姆斯特丹郊外有个保持着 20 世纪 50 年代风格的霍格威(De Hogeweyk)小镇,在这个面积只有 10 个足球场大小的小镇上,住着一群失忆的人。

这个小镇就像一个片场。在镇上,从事各种职业的人都是「演员」,那些真正的居民则都是病人。镇上的居民患上的是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),除了青少年时代的往事,他们的大部分记忆都已丧失。在这个如同世外桃源的小镇上,居民在医护人员和医疗专家的守护下安全且有尊严地活着。

然而,即使被照顾得再好,他们失去的记忆也不会再回来。等待他们的,是继精神枯萎之后的肉体告别。更令人悲伤的是,人人都有可能重复这样的故事,人人都可能遭受阿尔茨海默病的侵蚀。

生活越来越好了,以前不怎么显眼的阿尔茨海默病,怎么反而存在感越来越强呢?答案很简单,两个字:寿命。

约 1 万年前,围着皮裙的祖先常常十几岁、二十岁就告别人世;1949 年之前,中国人的平均寿命不到 40 岁。彼时,早在一些病症可能发作之前,大部分人就入土为安了,压根儿没留给阿尔茨海默病任何机会。

2018 年 5 月,世界卫生组织发布《世界卫生统计 2018》,指出全球总体人口平均预期寿命达到 72 岁。在各国预期平均寿命排名中:日本人口平均预期寿命蝉联第一,达到 84.2 岁;中国人口平均预期寿命也达到了 76.4 岁(其中男性 75 岁,女性 77.9 岁)。现代人活得久了,「老人病」自然就找上门来,一些疾病便逐渐升格成主流疾病。「老人病」的典型是「三高」(高血压、高血脂、高血糖),若是加上高尿酸,则为「四高」。与「四高」变得流行的道理相似,阿尔茨海默病在近些年也越发常见。

当神经细胞和你一起浪漫地变老时,你就可能出现记性差、反应慢、说话少等问题,这是由于神经细胞发生了老化。如果情况更加严重,你可能连身边亲人乃至自己的身份都忘得一干二净,那就有可能患上了阿尔茨海默病。

根据科学家的分类,阿尔茨海默病属于神经退行性疾病(neurodegenerative disease)[1],一旦「退行」开始,神经细胞便会一直恶化下去。那么,这种不可逆转命运的背后原因又是什么呢?

发现阿尔茨海默病的是 100 多年前的阿尔茨海默(Alois Alzheimer)医生。20 世纪初,他解剖了一名去世患者的大脑。解剖结果令他震惊,死者不仅大脑严重萎缩,掌管记忆、思考和语言功能的大脑皮层也基本报废,取而代之的是坏死的脑细胞和异常的沉积物。

现在,科学家已经了解到这些异常沉积物的主要成分是一种被称为 β 淀粉样蛋白(Amyloid β,简称 Aβ)的蛋白质。这种蛋白质会对大脑造成损害,由此科学家提出了阿尔茨海默病病因假说——β–淀粉样蛋白理论。此外,科学家还发现了阿尔茨海默病的另一种标志:神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)[2]。围绕这两种物质形成了许多病因假说,至今众说纷纭,莫衷一是。

正常人大脑和阿尔茨海默病患者大脑的对比

不过,有一点却比较明显:容易患病的老人,很可能有相似的基因型。科学家发现,被视为长寿基因的 ApoE 也许和阿尔茨海默病有很大的关联。

如果你看过电影《依然爱丽丝》,你一定会对主角爱丽丝在短短半年里就由一名才思敏捷、骄傲优雅的语言学教授转变为了一个失语失智、行动迟缓的人这一过程印象深刻。而这一切背后的元凶,正是阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是目前世界上影响范围最大的神经退行性疾病,据世界卫生组织统计,全球约有5500万人患有阿尔茨海默病。除了大众熟知的学习记忆能力下降、抽象思维能力变差等症状外,患者还会出现定向力缺失、昼夜节律异常、精神情绪改变以及行动异常等症状。同时,异常的神经免疫反应还可能通过神经胶质细胞和补体系统等途径,加剧患者脑内病理改变,并引发淀粉样脑血管病等并发症,威胁患者的生命。统计表明,阿尔茨海默病以及其他类型的痴呆(dementia,也可译为“失智症”)已经成为了全球第七大死亡原因[1]。显然,阿尔茨海默病绝不仅仅是记不住东西这么简单,它俨然是严重危害老年人身体健康和生活质量的“恶魔”

阿尔茨海默病这个名词虽然总被人们提起,然而,长久以来公众对其认识却十分片面。许多人认为,记忆力下降、行动迟缓在老年人中普遍存在,没有必要就医;更有甚者认为,老年人是因为平时不动脑子才会变得“痴呆”。并且这种污名化现象的存在,使得许多罹患阿尔茨海默病的老年人会有强烈的“病耻感”——不愿意面对现实,在早期症状出现时尝尝会选择隐瞒病情;即使在已经确诊的患者中,也有近半数的人拒绝服药或私自停药。阿尔茨海默病的诊断和治疗因此陷于困境。

另一方面,阿尔茨海默病起病隐匿,体内病理改变的发生远早于症状出现,患者很难在早期就获得明确诊断。并且,即使认知功能发生衰退,在早期仅表现为轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI),可能在记忆、语言表达、思考或者判断等方面出现问题,但仍能正常生活,其认知衰退程度介于正常衰老和更严重的痴呆之间,因此难以辨别,也带来了就诊率低的现状。上述原因使得阿尔茨海默病的早期诊断十分困难,患者也常常因此错过最佳诊疗时间。

知晓率低、就诊率低和早期诊断率低无疑是制约阿尔茨海默病有效诊疗的巨大阻碍,然而,成功确诊也并不意味着患者的未来从此一片坦途

究其缘由,当前市面上仅有几种药物用于阿尔茨海默病的治疗,疗效也都极其有限,只能延缓疾病进展,不能阻碍或逆转认知功能损伤。现有药物还存在着对部分患者无效、副作用大等缺点,并且大多价格昂贵。目前,阿尔茨海默病最常见和关键的治疗方式为非药物治疗和家庭陪护,然而普通家庭根本无法负担长期治疗和陪护的开销,进一步限制了患者获得有效治疗的可能。诊疗手段的匮乏,特效药研发的瓶颈,归根结底,还是我们缺乏对阿尔茨海默病发病机制的清晰认知

目前学界认为,阿尔茨海默病患者表现出的记忆衰退、认知异常等症状,与大脑中β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积形成斑块、tau蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结、神经元丢失、轴突和突触异常等病理表现紧密相关。然而,我们并不清楚这些异常的病理表现究竟在什么样的始动因素下出现,Aβ级联反应假说和tau蛋白假说是两种受到较为广泛认可的解释。Aβ级联假说认为,Aβ单体聚集是导致阿尔茨海默病患者脑部的一系列病变的起点。Aβ来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白APP的连续切割,切割后产生的可溶性Aβ可形成具有神经毒性的Aβ寡聚物,然后逐渐在脑内聚集、沉积并形成斑块。Aβ寡聚物的形成及其异常沉积首先影响突触功能,并逐步导致tau蛋白过度磷酸化、聚集和胞内形成缠结;进而引发神经炎症,并最终导致神经退化和认知功能损伤。tau是一种微管结合蛋白,也有假说认为过度磷酸化的 tau蛋白不能与微管结合,使后者解聚,影响轴突运输功能,并且会与其他tau蛋白配对结合,在神经元中形成神经原纤维缠结,引起细胞功能障碍,导致疾病发生和患者认知功能下降。

起初,科学家们简单地认为Aβ和tau蛋白的异常就是导致阿尔茨海默病发病的罪魁祸首,只要抑制其异常聚集,清除异常聚集,就能够改善患者的认知水平。然而事情并非这么简单,一方面,在临床研究中科学家们发现,靶向上述两种蛋白的药物虽可能减轻患者的病理改变,但难以改善患者在记忆和认知功能的表现;另一方面,随着研究的不断深入,学界逐渐认识到Aβ和tau病理可能是以并行的形式独立开始,并最终相互促进加剧疾病进展。换言之,Aβ沉积的级联反应和tau蛋白异常磷酸化可能只是阿尔茨海默病复杂发病机制的部分表现。

除了上述两种假说,学界还存在中枢胆碱能假说、谷氨酸假说、金属毒性假说等多种假说,载脂蛋白E4(allele ε4 of apolipoprotein E4, ApoE ε4)多态性、感染等免疫因素也越来越多得到研究者的关注,可见阿尔茨海默病发病机制之复杂和研究之困难。遗憾的是,时至今日,科学家们还不能建立起一个完全拟合真实发生和进展的疾病模型,各种病理表现之间的相互作用也不得而知。由于对“对手”知之甚少,自然无法设计出完美的“武器”来战胜疾病,阿尔茨海默病也因此难以攻克。

科学界对阿尔茨海默病药物研究热潮始终没有落幕,直至今日仍是如此。许多药物甚至已经进入了临床试验,但几乎没有令人振奋的消息。有些药物以抑制毒性Aβ片段产生和聚集为主要目的,大多为APP切割酶抑制剂或可以使Aβ解聚的小分子药物。例如于2013年进行Ⅲ期临床试验的γ-分泌酶抑制剂西莫司他和可以结合可溶性Aβ的小分子化合物3-氨基丙烷磺酸(tramiprosate),然而,结果却并不乐观。这两种药物均无法显著改善患者的认知功能,而且存在可能引发皮肤癌、感染等诸多副作用[2]。

还有一类药物主要靶向清除Aβ的,用单克隆抗体缓慢地降低Aβ水平。例如茄尼醇单抗和aducanumab。茄尼醇单抗在临床试验中可以改善轻度和中度阿尔茨海默病患者的认知水平,然而收益晚、治疗周期长、成本高,且对tau蛋白过度磷酸化引起的病理改变没有明显改善作用[3]。而Biogen公司的aducanumab虽于2021年被FDA批准上市,但其研发、测试过程中始终不乏质疑声音,更有许多著名科学家曾公开反对该药物上市。此外,许多疗法能够清除患者脑内的Aβ,但并未改善其认知功能,使得Aβ单抗药物甚至Aβ级联假说备受争议和质疑

上述研究虽然没有得到成功,但也给予了我们许多教训和启示。首先,靶向γ-分泌酶及其他APP切割酶的药物特异性不足,γ-分泌酶可以切割上百种底物,如果完全阻断其作用会引发剧烈的副作用。此外,仅仅依靠清除脑中异常累积的Aβ无法很好地改善患者的病理发展和认知水平。最后,在患者发病时,脑中的异常表现已经出现了很长时间,此时再进行药物干预可能为时已晚,因此收效甚微。

虽然许多临床研究遭遇失败,但人们试图攻克阿尔茨海默病的脚步却从未停歇。2016年发表在顶尖期刊《细胞》上的综述将阿尔茨海默病的进展分为“生化阶段”、“细胞阶段”和“临床阶段”三个阶段[4]。在前两个阶段,患者虽然并未表现出学习记忆和认知功能异常,但脑内已出现病理改变并逐步积累,因此这一时期或许能够成为治疗阿尔茨海默病的“窗口期”。之前失败的临床实验大多是在发病晚期(临床阶段)的患者体内进行测试,此时,包括神经元在内的大量细胞早已处在病理状态,抗Aβ疗法可能已经难以取得良好的效果。因此,尽早地对阿尔茨海默病进行诊断,开发出新的早期诊断分子标志物,在症状出现前就进行治疗干预,或许能有效地抑制疾病的发展

有些科学家还致力于通过某种方式将阿尔茨海默病“扼杀”在摇篮阶段。疾病修饰治疗(Disease-Modifying Therapy, DMT)建立在对疾病日益深入的神经生物学理解基础上,旨在通过提前干预阿尔茨海默病发病的关键步骤,抑制疾病的进展,推迟发病。与对症治疗、改善认知功能、减轻疾病症状相反,DMT致力于“跑在疾病之前”,减少疾病的发生及其进展。目前已有几个DMT相关药物被开发出来并进入了临床实验,如AN-1792、人工合成的Aβ肽段、β-分泌酶抑制剂等。然而,DMT引发的副作用也不容忽视。第一个进入Ⅱ期临床试验的主动免疫DMT疗法,就是由于引发部分患者罹患脑膜炎而被迫终止[5]。

除了治疗思路的不断拓宽,诊断技术的不断革新也为阿尔茨海默病的治愈增添了新的希望。机器学习和深度学习等技术的发展,使得依据既往的影像学检查结果,开发阿尔茨海默病的诊断新模式成为可能。目前已有研究基于大量人脑磁共振成像结果建立起相关算法,并令通过技术手段再应用于临床诊断中,可以使得对阿尔茨海默病和轻度认知障碍的诊断结果准确率分别达到99%和84%[6]。

最后,保持良好的生活习惯或许是预防阿尔茨海默病的方法之一。睡眠一直被认为与维持正常的认知功能有关,保持良好的睡眠能够使大脑得到充足的休息,而睡眠缺失则可能影响大脑皮层中突触的形成,进而影响学习、记忆等高级认知功能。近年来,饮食习惯也被证明与阿尔茨海默病相关,研究表明,坚持多摄入天然植物性食物而控制动物和高饱和脂肪食物的摄入能够降低患阿尔茨海默病的风险,即使仅适当调整饮食也有一定效果[7]。此外,空气污染、流感、金属、其他疾病等都有可能影响到大脑的正常功能,使得患上阿尔茨海默病的风险增加。

总而言之,随着我们对阿尔茨海默病的认识不断深入,随着科学技术的不断发展,在未来,我们有望治愈阿尔茨海默病,还患者一个有尊严、有希望的人生。这也将是无数神经科学家奋斗终生的目标。在那之前,我们能做的大概就是加深对阿尔茨海默病的了解,避免使用“老年痴呆”等污名化的表述,给予身边老人更多的关注,尤其是他们的身心健康。同时,我们也呼吁大众加强对阿尔茨海默病患者群体的关怀,营造一个对阿尔茨海默病患者更加友好的社会环境。

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阿尔茨海默症(Alzheimer’S Disease,AD),也就是我们俗称的老年痴呆,是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。

研究显示,随着人类预期寿命的增加,全球每3秒就有约一人患AD,预计到2050年全球AD患者将达1.5亿[1],因此,AD成为人类亟待解决的医学问题和社会问题。

目前已知AD的两大病理特征:β-淀粉样蛋白(Amyloid β,简称 Aβ)沉积形成的细胞外老年斑tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)[2,3],但是至今仍未能阐明AD的病因和发病机制。

关于AD的发病,可能有以下几个因素:

目前AD药物研发情况

AD发病机制的复杂使得其新药研发几乎成为了医学领域的一个死角,多年来都没有新药获批,至今也没有能够彻底治愈的药物出现。国内GV-971的上市虽然一定程度填补了国产药物的空白,但是从全球来看,AD的新药研发仍然严峻。

目前最常用来控制疾病症状的药物有两大类[3]:

1. 胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)

主要包括三种:多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏。它们用于治疗轻、中度AD、改善认知功能和日常生活能力的疗效确切。它们的主要区别在于药代动力学特征(多奈哌齐的半衰期比其他药物长得多,每天服用一次)和剂型(卡巴拉汀可作为连续释放透皮贴剂使用),但总体疗效不同。通过评估认知表现和整体功能的分析,证实了它们对AD的症状缓解益处。然而,在最新研究中发现,该类药物对长期疾病进展没有影响。现有已有数据不支持在轻度AD中使用ChEIs。事实上,有研究发现,在早期临床阶段,ChEI可能会使认知功能恶化。

2. 兴奋性氨基酸受体(NMDA)拮抗剂

美金刚于2003年由FDA批准上市,是一种非竞争性的NMDA受体调节剂,它可以抑制谷氨酸介导的神经毒性,这种毒性是在AD过程中神经元死亡时产生的,尽管其确切的作用机制尚不清楚。其可治疗中、重度AD患者,可改善患者的认知功能、全面能力、日常生活能力。然而,与ChEI一样,药物对长期疾病进展无影响。对于轻度至中度的AD患者,疗效甚微,因此不建议将本药开给轻度AD患者。

下面两张表格显示了已终止于3期临床试验的AD疾病修饰药物(不包括ChEI和美金刚试验)和正开始3期临床试验的AD疾病修饰药物 (数据截止于2019年9月文章 on line 之前)[3]。

目前全球各大公司的研发几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行通路开发,但由于失败案例实在太多,使得研究的重点已转移到具有阳性诊断生物标志物的临床前期人群。同时,淀粉样蛋白假说受到挑战,2019年抗淀粉样蛋白3期临床试验数量明显减少。

1期和2期试验的靶点多种多样,趋势显示1期和2期试验的神经保护和抗神经炎症靶点增加。慢性进展性疾病通常需要两种或两种以上的药物来有效地减缓疾病的进展。

因此,在未来,或许可以合理地进行多靶点联合作用,即通过抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白作用、神经递质修饰、抗神经炎症和神经保护作用以及认知增强等治疗AD。

如何预防阿尔茨海默症?

阿尔茨海默患者的福音!氨基酸能帮助阿尔茨海默患者恢复记忆吗?近日,在《Cell Metabolism》发表的一项最新研究证明了这一观点[4,5]。

法国疾病神经退化实验室 (CNRS / CEA /巴黎萨克勒大学)和法国波尔多大学 (INSERM /波尔多大学)的科学家们表明,代谢途径在阿尔茨海默氏病的记忆问题中起决定性作用。研究还表明,在患有阿尔茨海默氏病的小鼠模型中,给予特定的氨基酸作为营养补充,可以恢复早期受影响的空间记忆。

大脑消耗了我们身体可利用的大部分能量。为了正常工作,神经元和周围的细胞,特别是星形胶质细胞必须协同工作。早期阿尔茨海默病的特征是这种能量代谢的减少,但直到现在我们还不知道这种缺陷是否直接导致了阿尔茨海默病的认知症状。

研究发现,在阿尔茨海默氏病小鼠模型中,星形胶质细胞对葡萄糖的使用减少会降低L-丝氨酸的产生。这种氨基酸主要是由这些脑细胞产生的,在病人体内其生物合成途径发生了改变。L-丝氨酸是D-丝氨酸的前体,已知能刺激NMDA受体,对大脑功能和记忆建立至关重要。因此,通过产生较少的L-丝氨酸,星形胶质细胞会导致这些受体的活性降低,从而改变神经元可塑性和相关的记忆能力。

研究人员表示,通过提供营养的L-丝氨酸可以恢复小鼠的记忆功能。随着L-丝氨酸在记忆障碍中作用的确定和营养补充的实验效果,对开发新治疗方案将有帮助,以对抗阿尔茨海默病和其他显示代谢缺陷的疾病的早期症状,如帕金森氏症和亨廷顿氏症。由于L-丝氨酸是一种营养补充剂,该化合物应该可以通过临床对照试验在人体中的严格测试。

丝氨酸(Serine)是组成蛋白质的一种非必需氨基酸,富含于蛋类、瘦肉等,人体亦可从甘氨酸中合成丝氨酸。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢,有助于维持免疫系统。

根据以上研究结果和相关文章的报道,在日常生活中,通过以下饮食,这或许可以帮助我们预防AD的发生[6]:

撰文 | Blingbling

制版 | Matteo

参考资料:

1. Prince M. World Alzheimer Report 2015.Alzheimer’s Disease International, 2015.

2. Alzheimer’s Disease: Pathogenesis, Diagnostics, and Therapeutics. Int J Nanomedicine, 2019, 14, 5541-5554. DOI: 10.2147/IJN.S200490

3. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, 2019, 179(2), 312-339. DOI: 10.1016/j.cell.2019.09.001

4. sciencedaily.com/releas

5. Impairment of Glycolysis-Derived l-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer’s Disease. Cell Metabolism, 2020; 31 (3): 503. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.004

6. Cognitive symptoms of Alzheimer’s disease: clinical management and prevention. BMJ, 2019; 367. DOI: 10.1136/bmj.l6217

本集视频聚焦于医学界为阿尔茨海默症做了哪些努力工作。以及,家庭中的我们应该如何正确地进行预防,治疗与护理

让病人活得有一点点质量,活得有一点点尊严,因为这在一定程度上,也有可能是我们自己的未来

快点开视频看看吧

阿尔茨海默病是一种影响广泛的神经退行性疾病。据估计,全世界范围内有约5000万名阿尔茨海默病患者,且数量正随着人口老龄化而不断增加!照此趋势,到2050年,全球阿尔茨海默病患者总数将达1.5亿,在人力和财力上带来了巨大的负担。

与其巨大的社会影响相比,阿尔茨海默病的疗法研发却一直不尽如人意。在过去的几十年里,几乎所有的大型临床试验均以失败告终。仅有的几款获批药物,在疾病治疗上的状况也并不让人乐观。更糟糕的是,针对β-淀粉样蛋白的一系列疗法惨遭滑铁卢,更是让研究人员们反思,最初对疾病的理解是不是错了。

痛定思痛,在β-淀粉样蛋白假说之后,科学家们又开始寻找其他潜在的病因。其中,“炎症假说”在这几年赢得了大量关注。去年,Neuron杂志上的一项研究用大数据分析指出,病毒感染引起的炎症反应,可能是阿尔茨海默病的原因。今年另一篇发表在Science Advances研究也发现,牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)可能是导致阿尔茨海默病的原因。这些虽然只是相关性的研究,却足以表明微生物与炎症反应是个值得探索的方向。

昨日,发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇研究,则为炎症假说带来了新的依据。

“科学家们很早以前就知道炎症是阿尔茨海默病的一个驱动因素,”本研究的通讯作者之一Frank M. LaFerla教授说道:“但炎症反应非常复杂,涉及到了许多因子。”

在这项研究中,这支团队发现在阿尔茨海默病患者的大脑里,一种叫做TOM1的蛋白质水平出现了急剧降低。在小鼠模型中,这一现象也同样存在。有意思的是,TOM1正是在一类炎症反应中起到关键作用的蛋白质。

具体来看,人们发现一种叫做IL-1β的细胞因子与阿尔茨海默病的发病有关。这种细胞因子与它的受体主要在海马区表达,并与其受体结合,引起炎症反应。要知道,海马区可正是掌控记忆的地方!先前的研究也发现,在阿尔茨海默病患者的大脑中,IL-1β的水平有所上调。会不会就是这些细胞因子在大脑里捣乱?

这个问题尚有待证实。不过,TOM1的作用恰恰是把这些“可能捣乱”的细胞因子给抓起来。它会将IL-1β及其受体带到胞内体(endosomes)进行降解,让IL-1β介导的免疫反应不会变得过于强烈。

所以,在阿尔茨海默病患者的大脑中,TOM1的水平出现下调,很有可能是助长了炎症反应的气焰,影响了大脑的功能。

后续的研究也表明,用RNA干扰的方法抑制TOM1的表达后,炎症反应果然得到了增强。更有意思的是,在TOM1的表达量下降后,阿尔茨海默病模型的小鼠大脑内,β-淀粉样蛋白真的变多了!此外,这些小鼠的认知能力也出现了衰退。

接下来,就是一个大家都很关心的问题了:如果减少TOM1会恶化阿尔茨海默病的病情,那么增加TOM1,是不是就能延缓阿尔茨海默病的发展呢?至少在疾病小鼠模型中,我们观察到了积极的结果。在这些模拟产生阿尔茨海默病的小鼠中,过表达TOM1,能将它们的认知能力恢复到类似于正常小鼠的水平。因此,科学家们也在论文里指出,TOM1通过影响β-淀粉样蛋白的沉积与亲炎症反应,有望重塑疾病小鼠的认知能力。

“你可以把TOM1想象成汽车的刹车,而阿尔茨海默病患者的大脑里,这个刹车不管用了,” LaFerla教授点评道:“这项研究表明在分子层面上修复这个刹车,可能提供一条治疗的全新康庄大道。

参考资料:

[1] Alessandra Cadete Martini et al., (2019), Amyloid-beta impairs TOM1-mediated IL-1R1 signaling, PNAS, DOI: doi.org/10.1073/pnas.19

[2] UCI study identifies brain protein that could put the brakes on Alzheimer’s, Retrieved September 30, 2019, from news.uci.edu/2019/09/30

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目前,阿尔茨海默病还无法治愈。我们还没搞清楚它是如何导致记忆丧失及其他思维和行为问题的,因此也没有办法逆转它的病理改变,预防或阻止疾病发生。但是,仍然有一些药物可以减轻某些症状和延缓发展,让患者过得更好。

由于疾病影响会随着时间发生变化,患者需要经常请医生帮助调整治疗方案,增减药物种类或剂量。有几种药物可能对阿尔茨海默病引起的记忆丧失、行为改变、睡眠障碍等有效。它们无法阻止发病,但可以延缓病情进展。

最常用来控制疾病症状的药物有两大类:

这些药物都有副作用,对于高龄患者尤其需要警惕。医生会根据病情推荐一种或几种药物。

除了上述两类公认疗效确切的药物之外,还有一些辅助药物。例如:

但目前还没有能针对病因进行有效治疗,实现彻底治愈的药物。

数据显示:

翻看了一些资料,找到了一篇来自《第一财经》2016年的报道:

失能,是指由于意外伤害或疾病导致身体或精神上的损伤,导致生活或社交能力的丧失。

这其中自然包括大量的阿兹海默症患者。另一组惊人的数据是:

历史:

1901年,德国神经病理学家爱罗斯·阿兹海默,对一位陷入老年痴呆的50岁妇女跟进观察数年,确诊了相关症状。从此之后,这种可怕的病症,就以阿兹海默的名字命名。

然而118年过去了,人类对阿兹海默症的成因和治疗方案还是知之甚少。目前世界上并没有可以阻止或逆转病程的治疗方法,只有少数几种药物被认为可以暂时缓解或改善阿兹海默症状。

患病危害:

患病迹象:

可能成因:

2019年,含著名制药公司罗氏在内的两次研发,均已失败告终。

据美国制药研发协会(Phrma)统计结果显示,在1998-2017年间,测试失败的阿兹海默症药物实验总计146次。算上2018和2019两年的新增案例,过去20年,全球最聪明的科学家在阿兹海默症身上至少栽过154次跟头。

二十多年来,包括拜耳(Bayer)、礼来(Eli Lily)、葛兰素史克(GSK)、默沙东(MSD)、辉瑞(Pfizer)在内的顶尖医药企业已经投入超过6000亿美元用于该领域研发,仅2017年一年研发投入就高达714亿美元。

到目前为止,科学家对阿兹海默症的研究集中在大脑中异常累积的两种蛋白:Tau 蛋白和β-淀粉样蛋白。研究者发现,随着年龄增长,一部分人的大脑中会出现β-淀粉样蛋白斑块的积累,这种斑块在阿尔茨海默症患者的海马体区域(学习及记忆功能相关)尤为集中。

因此,目前大多数的临床试验是以β-淀粉样蛋白为靶向,试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成。各大制药公司纷纷从这一思路出发研制新药,但又纷纷铩羽而归。今年最新的两起失败案例也都是以此为方向。

新的突破方向:

虽然以上的技术突破有助于之后的药物研发,但截至目前尚无明确进展。

截至目前,我们只能将该病定性为某种大脑修复损伤能力退化甚至停滞的症状。所以,对阿兹海默症进行最大程度的预防,共性理解集中在延缓大脑进入“更年期”的速度,这可以从饮食上做起:

维生素C——鲜枣、猕猴桃

维生素C能对抗自由基,保护神经细胞,体内维生素C含量增多,认知能力就会提高。

新鲜蔬菜、水果是最好的天然维生素C来源,如鲜枣、青椒、猕猴桃、菠菜、山楂、柑橘、柚子、草莓等。

维生素E——杏仁、燕麦

作为一种强抗氧化剂,维生素E如果和维生素C联合起来,在延缓大脑更年期上的效果能加倍。

美国哈佛大学一项涉及8万名护士的研究显示,饮食中维生素E和维生素C高的人群,不易患认知障碍症。

杏仁、花生、核桃等坚果,以及糙米、小麦、燕麦等全谷食物,都是不错的维生素E来源。

ω-3脂肪酸——苏子油、核桃、深海鱼

连接大脑神经元的神经纤维有一层髓鞘,“掌管”着信息传递ω-3脂肪酸是它的最爱。

苏子油中富含α-亚麻酸,α-亚麻酸是ω-3多不饱和脂肪酸的前体,是人体十分需要又普遍缺乏的一种营养物质。α-亚麻酸进入人体后可快速分解出DHA,想必很多人都知道DHA,这时一种被称作“人体脑黄金”的物质,是一种常被用来促进大脑发育的营养成分。

α-亚麻酸可以增强智力,提高记忆力,保护视力、改善睡眠。抑制血栓性疾病,预防心肌梗死和脑梗死、降低血脂、降血压、抑制出血性脑中风、预防过敏。

α-亚麻酸还可以治疗高血压,可用于糖尿病的辅助治疗、锌缺乏症的改善、γ射线放疗的增敏,对于亨庭顿氏舞蹈症、苯丙酮尿症、更年期综合征、帕金森氏症、哮喘、湿疹、甲状旁腺亢进等多种病症也具有不同的治疗效果。

多吃深海鱼、鱼油、核桃、南瓜籽等食物,能提高注意力和记忆力。沙丁鱼、三文鱼等深海鱼最好清蒸,烹饪要少油少盐,一周吃2~3次。

核桃含有丰富的膳食纤维和油脂,每天吃四五个能润肠通便护大脑,但有腹泻和消化道感染症状的人应少吃。

胆碱类物质——鸡蛋

大脑的状态与神经元的兴奋度有关,研究发现,乙酰胆碱能促进神经元兴奋。鸡蛋和动物肝脏富含胆碱类物质,能促进乙酰胆碱的合成。

希望可以帮到大家!

根据我的了解

阿尔海默综合征患者丢失大量记忆,尤其是后期的记忆,可以理解成硬盘的数据发生损坏而且是坏道引起的损坏-也就是存储介质的损坏,即便介质(脑细胞和突触)可以修复,内容(记忆)也无法修复

了解近期获批的阿尔茨海默症新药——Aduhelm

18年之前可以有,之后就没有了,因为诊断标准改变了,以前如果没有症状就OK了,这种情况可以达成,现在你需要逆转大脑内的器质性变化,现实条件根本达不到。

能治愈的,最新资料看到国外,大脑植入电极,放电可以迅速改变肢体颤抖,无力,不自控。同理,从大脑生理功能来说,病病理态既然可以呈现,就可以逆转。我想中国的针灸,我知道一些好转个案,应该可以非常有效的一个方案,但是需要大量的观察实验。

可能性很小,因为神经细胞不可再生,即使完全清除abeta plaque或者tau tangle,中和脑中有毒的abeta和tau,神经细胞已经受损。除非攻克神经细胞再生难题,否则AD(阿兹海默)中晚期的所有治疗只能起到减缓作用,无法“恢复”

个人看来“治愈”AD只能像“治愈”流感一样进行预防,有名的A4 study就是抱着“预防”的目的进行的临床:给认知正常但PET scan positive病人用一个临床失败的AD抗体solanezumab(其失败原因是对认知没有帮助,并不是它不能有效清除abeta),并持续观察个体的认知状况。这就像流感疫苗一样:当人得了流感之后,打疫苗就失去了意义,而在得流感之前接种疫苗能够有效预防,只是流感疫苗是打灭活抗原,这个临床是给未来有可能发展为AD的个体打抗体。A4 study的主导人Reisa Sperling认为在AD发展出症状前10-20年进行预防干涉,会有效预防或者说推迟发病。个人深以为然,目前人类平均寿命大概70-80岁,如果能把发病年龄推迟到90-100甚至120岁,那这个疾病可以说是被“攻克”了。相反类比,癌症是因为人类寿命延长后才发现的疾病,在古代由于寿命短所以观测不到此种病状(当然还有医学不够发达的原因),所以癌症相当于对古人来说是不存在的,AD同理

Reisa Sperling还主持了A3.5、A4.5等等的临床,希望提前预防这个思路是对的,但另一个问题是PET+个体不一定全都发展为AD,所以就像没打疫苗但从流感中幸存下来的人一样,20年后没有得AD很难证明是预防治疗的效果

自工业革命以来,医学才有了突飞猛进的发展,因为科学加成让人类对于自身生理和疾病有了更透彻的认识,创造了一个个医学奇迹;但反过来,我们都不能治愈感冒又是让人无力的事实:吃药一星期不吃药七天。所以就像其他答主说的,任重而道远

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