微精选
编者按：
21世纪，全球心衰患者已超过6000万。2020年JACC发表的一项研究2调查了加拿大223283例65岁以上住院心衰患者的近期预后。结果显示：2006-2017年间心衰患者出院后30天再住院率从21.9%仅降至20.8%，30天死亡率从7.1%仅降至6.6%，均未见明显改善，提示原有的治疗方案获益可能已达到极限3，亟待创新的治疗理念和手段进一步改善心衰预后。
而今，一个普大喜奔的好消息就是，首款应用于心衰的sGC刺激剂维立西呱，已获得国家药品监督管理局的批准。
创新，源于发现
早在上个世纪60-80年代4，人们已发现一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）途径是一条与心血管疾病密切相关的重要信号通路（图1）。内皮细胞在内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）作用下产生NO。NO与sGC结合后可以促进三磷酸鸟苷（GTP）生成cGMP，进而发挥多种有益的心血管效应。
图1 NO-sGC-cGMP途径的发现
在生理状态下NO-sGC-cGMP途径是心肌能量代谢和内皮功能的主要调节机制，具有扩张血管、抗高血压、抗心肌肥厚、抗纤维化、抗凋亡和抗炎等重要生理作用5。
而在心力衰竭患者机体中，炎症和内皮细胞功能障碍导致NO生物有效性降低，减少下游cGMP合成。cGMP缺乏可进一步导致体循环、冠状动脉和肾脏微循环功能失调，引起进展性的心肌损害和炎症，加重心衰进展5。
后来，Furchgott，Lgnarro和Murad三名科学家凭借着对NO和cGMP作为心血管系统信号分子的重要发现，获得了1998年度诺贝尔奖4。
兵分多路，试错中前行
随着NO-sGC-cGMP这一新的信号通路的发现，医药专家们开始兵分多路，尝试各种策略来增强这一通路，以纠正心衰患者因cGMP缺乏而导致的一系列病理生理改变6（图2）。
图2 增强NO-sGC-cGMP途径的药物研发策略
策略1
最早的硝酸酯类药物是从通路上游出发，通过在体内转化为NO，从而激活sGC，升高cGMP。结果显示，虽然短期应用硝酸酯类药物可有效降低心脏负荷，改善心衰症状，但持续应用可能发生耐药7。
策略2
磷酸二酯酶（PDE）抑制剂试图从下游出发，通过抑制PDE水解cGMP而升高cGMP水平。但以米力农为代表的PDE3抑制剂虽能改善心衰患者血流动力学，却出现死亡风险增加的现象。PDE5抑制剂则主要用于治疗肺动脉高压，在心衰中的作用仍有待证明8。
策略3
2001年被FDA批准上市的奈西立肽，作为基因重组的人脑钠肽（BNP），可通过与其受体结合，使cGMP水平升高9。但大样本荟萃分析显示，在心衰患者中，奈西立肽可能增加心血管事件风险10。
策略4
自从1994年首次鉴定出能够直接刺激sGC的化合物，以拜耳公司为代表的多家制药公司开始致力于研发sGC刺激剂11。sGC刺激剂有双重作用模式，可以通过稳定sGC与NO的结合，增加sGC对内源性NO的敏感性，同时还可以不依赖NO，通过不同的结合位点直接刺激sGC，促进cGMP的生成5。
目前比较成熟的sGC刺激剂包括利奥西呱与维立西呱11（化学结构见图3）。利奥西呱半衰期较短，需1日3次给药，且刺激sGC生成cGMP作用较强，通过诱导肺血管舒张减少右心工作量。而维立西呱是由利奥西呱演化而来的第24个化合物，具有口服利用度良好，不影响P450酶的代谢，半衰期长、每日仅需服用1次的优势5，在药物特性上可能更加适合心衰患者，随后在II期及III期研究中也证实了维立西呱在心衰患者中的有效性及安全性。
图3 利奥西呱与维立西呱化学结构
sGC刺激剂，捷报频传
2013年
利奥西呱获批应用于治疗Ⅰ型肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压，成为首个应用于临床的sGC刺激剂11。
2020年
VICTORIA研究发布，证明维立西呱可使心衰加重患者的心血管死亡或心衰住院的风险显著降低10%，成为首个被随机对照试验证实能够改善心衰预后的sGC刺激剂12。
2021年1月
维立西呱获得美国FDA批准，应用于因心力衰竭住院或在门诊接受静脉注射利尿剂的，射血分数<45%的成年症状性慢性心衰患者，以降低心血管死亡和心力衰竭住院风险13。
2021年7月
维立西呱获得欧盟委员会批准，用于治疗症状性慢性心衰成人患者（射血分数降低、近期发生过需要静脉治疗的失代偿事件稳定后）。
而今
维立西呱获得中国国家药品监督管理局批准，用于近期心衰失代偿经静脉治疗后病情稳定的，射血分数降低（射血分数<45%）的，症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险14。
作为首款应用于心衰的sGC刺激剂，维立西呱虽然刚刚在2021年全球上市，就已被多部国际权威指南/共识所推荐。
2021 ESC急慢性心衰指南推荐维立西呱应用于：NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级,尽管使用ACEI/ARNI、β受体阻滞剂和MRA治疗，但仍出现心衰加重的患者，以降低心血管死亡和心衰住院风险15。
2021 ESC心衰专家共识指出，维立西呱适用于伴有高钾血症，血压>140/90mm Hg，心率<60bpm，肾功能要求宽松（eGFR>15ml/min/1.73m2均可）等多种临床情况的心衰患者16（图4）。
图4 2021ESC心衰专家共识：维立西呱适用于多种心衰患者
2022 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南17同样对维立西呱给予推荐，推荐维立西呱用于已经使用了指南指导药物治疗（GDMT）的，高风险射血分数降低的心衰（HFrEF）患者以及心衰加重患者，以降低心衰住院和心血管死亡。
2022中国慢性心衰加重患者的综合管理专家共识18也引入了维立西呱，推荐用于心衰加重患者病情稳定后的治疗，以降低心衰住院与心血管死亡风险。
新药应用，快马加鞭
心衰新药的快速临床推广关系到广大心衰患者的生命健康，对于降低社会和患者家庭疾病负担至关重要。随着我国医药事业的发展和经济全球一体化的深入，创新药物在我国上市的速度也逐渐趋于和全球同步。例如：
伊伐布雷定于2015年在我国上市时，还晚于欧洲4年；
到了2017年沙库巴曲/缬沙坦在我国上市，仅晚于欧美2年。
2020年维立西呱在中国几乎与欧美发达国家同步申请上市19（图5）。
而今，维立西呱在我国获批上市，仅晚于欧洲不到1年。
图5 维立西呱临床研究与上市进程
古人曾用“十年磨一剑”书写厚积薄发的壮志，而今经过二十载研发历程的维立西呱已经通过III期研究的试练，锋芒初现。我们期待它造福中国心衰患者，成为我国心衰治疗的又一利器。
参考文献
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Lancet. 2017;390:1211–1259;
J Am Coll Cardiol. 2020 ;75(7)_736-746.
JAMA 2014;312:789–790.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Sep;3(9):710-8
中国医学前沿杂志(电子版), v.12(08), 86-89.
Cardiovasc Res . 2016;111(2):154-62.
中华心血管病杂志，2018 46(7) 760-789
中国比较医学杂志,2020,30(3) 115-120
中华医学杂志,2006,86(17),1218-1220
BMJ Open . 2016 Jan 6;6(1)_e008545.
Expert Opin Ther Pat. 2021 Mar;31(3) 203-222
N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893
维立西呱FDA说明书
维立西呱中文版说明书
Eur Heart J . 2021 Aug 27;ehab368.
Eur J Heart Fail . 2021 Jun;23(6):872-881.
Circulation . 2022 Apr 1;101161CIR0000000000001062.
N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893
Drugs. 2021 Apr;81(6):721-726.
MA-M_VER-CN-0201-1
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